Hücrelerin normal fizyolojik ihtiyaçlarını karşılayarak hayatlarını sürdürmesi homeostaz olarak isimlendirilir. Hücrelerin zedeleyici bir etken yada ağır fizyolojik stresle karşılaştığında yeni koşullara uyum sağlamaya çalışmasına adaptasyon denir. Atrofi, hiperplazi, hipertrofi ve metaplazi, adaptasyon mekanizmalarıdır. Adaptasyon yeteneği aşılırsa, hücre zedelenir. Belirli bir noktaya kadar zedelenme geri dönüşümlüdür. Ama zedeleyici etken şiddetli ve uzun süreli ise geri dönüşümsüz zedelenme ve hücre ölümü gerçekleşir. Adaptasyon, geri dönüşümlü zedelenme ve hücre ölümü, hücrenin normal yapısı ve fonksiyonunda oluşan ilerleyici bozulmanın aşamalarıdır.

ADAPTASYON MEKANİZMALARI

ATROFİ : Hücrede sayısal azalma olmaksızın hücre boyutları ve organel miktarında azalmadır. Organın boyutu küçülür. Organel yıkımı arttığından  otofajik vakuoller karakteristiktir.

Fizyolojık: Notokord ve tiroglossal duktus gibi embriyolojik yapıların gerilemesi, doğumdan sonra uterusun involusyonu
Patolojik: İş yükü azalması, innervasyon ve kanlanmasının azalması, beslenme yetersizliği, endokrin uyarı azalması, yaşlanma, basınç gibi nedenler atrofiye yol açar.

HİPERTROFİ : Hücre organelleri ve boyutunda artışla birlikte organda büyümedir. Çoğalma yeteneği olan hücrelerde hiperplazi ile birlikte oluşur. Çoğalamayan hücrelerde ise iş yükü artışı gibi durumlarda tek başına gelişir.

Fizyolojik : Düz kas hücresi nüvelerinde östrojen reseptörü bulunur. Bu nedenle hamilelerde uterusta  düz kas hipertrofisi ve hiperplazisi görülür. Hipertrofi baskındır.

Patolojik: Çizgili kas hücreleri çoğalamaz. Bu nedenle hipertansiyonda sol ventrikülde hipertrofi gelişir. Tedavi edilmezse hücrenin adaptasyon yeteneği aşılır ve sol ventrikül dilate olur.

HİPERPLAZİ : Hücrelerde sayısal artış sonucu organın büyümesidir. Çoğalma yeteneği olmayan çizgili kas ve nöronlarda hiperplazi oluşamaz. Çoğalan hücrelerde ise hiperplazi ve hipertrofi genellikle birlikte oluşur.

Fizyolojik :
1.    Hormonal hiperplazi: Gebelik ve ergenlikte meme epitelinde hiperplazi ve hipertrofi birlikte oluşursa da, hiperplazi baskındır. Gebe uterusda da hipertrofi ve hiperplazi birliktedir.
2.    Kompansatuar hiperplazi: Karaciğerin bir kısmı çıkarılırsa kalan hücreler çoğalarak eski boyuta ulaşmaya çalışır. Unilateral nefrektomi sonrasında, diğer böbrekte kompansatuar hiperplazi oluşur.

Patolojik : Patolojik hiperplazinin en sık nedeni aşırı hormonal uyarıdır.

Endometrial hiperplazi östrojenin artışı veya progesteronla dengelenememesi sonucunda oluşur ve anormal menstrüel kanamanın sık bir nedenidir. Etken ortadan kaldırılırsa hiperplazi geriler. Ancak endometrial hiperplazi karsinom gelişimi için uygun bir zemindir.
Yara iyileşmesinde fibroblast ve kapiller damar hiperplazisi tamir dokusunu oluşturur. Papillomavirüs epidermiste hiperplazi oluşturarak ciltte papillom(verrü) gelişimine yol açar. 

METAPLAZİ : Olgun bir hücre tipinin genellikle daha dayanıklı, farklı bir olgun hücre tipine dönüşmesidir. Epitelial hücrelerde daha sıktır ve en sık kolumnar hücrelerin skuamöz hücrelere dönüşümü görülür.  

Skuamöz metaplazi : 
-Sigara içenlerde ve A vitamini eksikliğinde solunum sisteminde
-Serviks epitelinde inflamasyon ve irritasyona bağlı olarak
-Mesanede taş, kronik inflamasyon, Schistosomiazis
-Tükrük bezi,pankreas ve safra duktuslarında taş varlığı
Metaplazik hücrelerde displazi gelişirse skuamöz (yassı epitel) hücreli karsinom riski artar.

Glandüler metaplazi : En iyi örnek Barrett özefagusudur. Normalde özefagusu döşeyen skuamöz hücreler uzun süreli reflü sonucunda glandüler hücrelere dönüşür. Metaplazik glandüler hücrelerde displazi gelişirse özefagusda adenokarsinom riski artar.

Mezenşimal metaplazi : Nadir görülür. Daha çok lokal zedelenmeye yanıt olarak fibroblastlar kondroblast yada osteoblastlara dönüşerek kıkırdak ve kemik üretirler. Örnek: Myozitis ossifikans

Atrofik organın boyutu küçülür; hipertrofik ve hiperplazik organın boyutu büyür. Metaplazi boyut değişikliği oluşturmaz. Hipoplazi gelişimsel olarak hücrelerin sayısında azalma ve organ boyutunda küçülme ile karakterli olup adaptasyon mekanizması değildir ve atrofi ile karıştırılmamalıdır. Turner sendromu ve Klinefelter sendromundaki hipoplazik gonadlar adaptasyon değil, gelişimsel defektlerdir.





HÜCRE ZEDELENMESİ

Zedelenmeye yol açan nedenler:

Hipoksi: Hücre zedelenmesinin en önemli ve en sık nedenidir. Kardiorespiratuar yetmezlik, anemi, karbonmonoksit zehirlenmesi gibi durumlarda oksijenasyon azalır. İskemi ise arteriel yetmezlik yada venöz drenajın azalması ile oluşur. Oksijenin yanı sıra glikoz gibi metabolitlerin eksikliğide söz konusudur. Anaerobik glikoliz kısa sürer ve bu nedenle iskemide hasar, hipoksiden daha ağır ve hızlı oluşur.

Fiziksel etkenler: Travma, yanık ve donmalar, atmosfer basıncında değişme, radyasyon, elektrik çarpması

Kimyasal madde ve ilaçlar: Hipertonik glikoz ve tuz konsantrasyonları, yüksek oksijen konsantrasyonu, arsenik, civa tuzları ve siyanür gibi toksinler, insektisid ve herbisidler, asbest, CO, alkol, narkotikler ve ilaçlar

Ayrıca enfeksiyöz ajanlar, immünolojik reaksiyonlar, genetik bozukluklar ve beslenme bozuklukları, hücre zedelenmesine yol açabilir.

Zedeleyici etkenler ile ATP yapımı azalır, membran bütünlüğü bozulur, protein sentezi bozulur, hücre iskeleti zedelenir ve DNA hasarı oluşur. Zedelenme önce geri dönüşümlüdür. Zedeleyici etken uzun sürerse yada şiddetli ise, geri dönüşümsüz zedelenme yani hücre ölümü gerçekleşir. 

Hipoksik Zedelenme

Hücre hipoksi ile ilk karşılaştığında önce boyutunu ve organel miktarını azaltarak, yani atrofiye giderek daha az oksijenle idare etmeye çalışır. Adaptasyon yeteneği aşıldığında zedelenir. Nöronlar hipoksiye en hassas hücreler olup 3-6 dakikada kaybedilirler. Fibroblast ve iskelet kası hücreleri uzun süre dayanır. Karaciğer ve kalp kası hücreleri 30-40 dakika sonra geri dönüşümsüz olarak zedelenirler.

Hipoksinin hücrede ilk etkilediği organel mitokondri; ultrastrüktürel (elektron mikroskobik) olarak ilk bulgu endoplazmik retikulum şişmesidir.

Hipoksi ile mitokondride ATP yapımı azalır. Enerjiye bağımlı çalışan sodyum pompası bozulur. Sodyum hücre içerisinde birikince dışardan hücre içine su çeker, hücre ve organelleri şişer. Hücre enerji üretebilmek için anaerobik mekanizmaları devreye sokar, laktik asit birikir ve hücre içi Ph düşer. Buna bağlı olarak nükleer kromatin kümelenir. Şişmeye bağlı olarak ribozomlar ER dan ayrılmaya başlar, sitoplazmik membranda köpükler oluşur. Mitokondri hafif derecede şişer ve içerisinde küçük kalsiyum birikintileri oluşur. Hücre iskeleti zedelenir, mikrovillus gibi organeller kaybolur. Lipoprotein disosiasyonu ile myelin figürler oluşur. Glikoz kaybı ve protein sentezinde azalma, hücre fonksiyonunu bozar. Örneğin, koroner tıkanıklıktan 60 saniye sonra kalp kasında kontraksiyon durur ama bu hücre ölümü değildir. Bu aşamada etken ortadan kaldırılırsa hücre kendini tamir eder.

Geri dönüşümsüz zedelenmenin en önemli iki nedeni membranlarda kalıcı hasarın oluşması ve ATP yapımının yeniden başlayamamasıdır. Zedelenen membrandan hücre içine giren kalsiyum mitokodriye yoğun olarak çöker ve ATP yapımını engeller. Zedelenmiş lizozomal membranlardan sızan yıkım enzimlerini (ATPaz, fosfolipazlar, proteazlar, endonükleazlar) aktive ederek otolizi başlatır. Bu nedenle kalsiyum hücre zedelenmesinde önemli bir mediatördür. Geri dönüşümsüz zedelenmede ER erir, otolizle membran fosfolipidleri tam olarak sindirilemediğinden myelin figürlerine dönüşür. Mitokondri ileri derecede şişmiş olup içinde büyük kalsiyum birikintileri görülür. Nüvede kromatin büzüşmesi ile piknoz; kromatinin parçalanması ile karyoreksis ; yada kromatinin tamamen erimesi ile karyoliz görülür. Zamanla tüm hücre myelin figürüne dönüşebilir. Bunlar, diğer hücreler tarafından fagosite edilir yada yağ asidlerine dönüşür. Kalsifikasyon sonucunda, kalsiyum sabunları oluşur. 

İntraselüler enzim ve proteinlerin zedelenmiş membrandan sızarak plazmaya geçmesi, hücre ölümünün göstergesidir. Kardiak kreatin kinaz MB ve kontraktil protein olan troponin’in serumda artışı, kalp kasında nekroz gelişiminden 2 saat sonra belirlenebilir.
Hipoksi ile ön planda nekroz oluşursa da, mitokondriden sızan proapoptotik moleküller apoptoza yol açabilir. 

ZEDELENME BULGULARI
Geri Dönüşümlü :    
•    Hücre şişmesi
•    ER şişmesi
•    Nükleer kromatin kümelenmesi
•    Ribozomların ER’dan ayrışması
•    Membranda köpük oluşumu ve partiküller
•    Mikrovillus kaybı
•    Otofaji
•    Mitokondride hafif şişme ve küçük partiküller

Geri Dönüşümsüz :
•    Membran hasarı ve myelin figürler
•    Lizozomal enzimlerin salınımı ve otoliz
•    ER erimesi
•    Mitokondride belirgin şişme ve büyük dansiteler (Ca++)
•    Nüvede piknoz, karyoliz, karyoreksis

Serbest Radikal Hasarı (Oksidatif stres)

Aktif oksijen metabolitleri(serbest radikaller) hücre zedelenmesine yol açar.
Serbest radikallerin oluşmasına yol açan nedenler:
•    Radyasyon
•    İnflamasyon
•    Oksijen toksisitesi
•    Kimyasal maddeler (CCI4)
•    Reperfüzyon hasarı
•    Demir ve bakır gibi metaller

Zedeleme mekanizmaları:
1.    Lipid peroksidasyonu ile hücre membranını zedeler (membrandaki E vitamini hasarı azaltır).
2.    DNA’da timin  ile reaksiyona girerek mutasyona yol açarlar. Hücre yaşlanması ve maliğn tümör gelişimine yol açabilir (karsinogenez).
3.    Polipeptid parçalanması veya proteinlerin çapraz bağlanması ile enzim aktivitesinde kayıp oluşur.

İyonize radyasyonun hücreyi zedeleme etkisi maliğn tümör tedavisinde kullanılmakla birlikte karsinogenez etkisi nedeni ile lösemi gibi sekonder tümörlerede yol açabilir.

Akut inflamasyonda fagositik hücrelerin bakteriyi öldürmek için ürettikleri serbest radikaller hücre dışına sızarak çevre dokuyu zedeleyebilir. Nitrik oksid serbest radikaldir.

Yüksek basınçlı oksijen tedavisi yenidoğanda retrolental fibroplaziye yolaçabilir.

Karbon tetraklorür kuru temizlemede kullanılan bir toksindir. Karaciğerde metabolize olduktan sonra bir serbest radikal olan karbon triklorüre dönüşür. Karaciğerde apoprotein sentezini bozarak yağlanma ve ağır durumlarda mitokondri hasarı ile nekroza yol açar.

Reperfüzyon hasarı ise iskemik bir bölgeye , hücre ölümü gerçekleştikten sonra, dolaşımın yeniden sağlanması ile oluşur. Dolaşımla gelen nötrofillerden açığa çıkan serbest radikaller, sitokinler, inflamatuar mediatörler ve kalsiyum hasarı daha da arttırır. Antioksidanlar ve antiinflamatuar ilaçlar faydalı olabilir. Ayrıca nekrotik dokuda IgM birikimi olduğu ve dolaşımla gelen komplemanı aktive ederek hasarı ağırlaştırabileceği ileri sürülmektedir.

Demir ve bakır, intraselüler reaksiyonlar sırasında, serbest elektron alıp-vererek serbest radikal oluşumunu katalizler. 

Antioksidanlar
•    Süperoksid dismutaz
•    Glutatyon peroksidaz
•    Katalaz
•    Vit. E, A, C
•    Sistein, Glutatyon
•    Serüloplazmin, Transferrin, Albumin

Kimyasal Zedelenme

Direkt etkili zedeleyiciler:
Vücuda alındığı yapıda zedelenme oluşturan kimyasal etkenlerdir. 
Merkürik klorid hücre membranını direkt zedeler, transportu bozar, permeabilite artar. En çok GİS ve böbrek etkilenir. Siyanür sitokrom oksidazı etkileyerek oksidati fosforilasyonu bloke eder.
Antineoplastik – antibiotikler direkt  sitotoksik etki yapar.
İndirekt etkili zedeleyiciler: Vücuda alındığı şekilde değil;dönüştüğü metaboliti ile zedelenme oluşturan kimyasal etkenlerdir.
CCI4 kuru temizlemede kullanılır. p450 enzim sisteminde  CCI3 ‘e dönüşerek serbest radikal etkisi yapar. Asetaminofen de indirekt etkilidir.

MORFOLOJİ

GERİ DÖNÜŞÜMLÜ ZEDELENME

Hücre Şişmesi : Bulanık şişme
Mikroskobik : Hidropik  değişiklik, vakuoler dejenerasyon (ER şimesine bağlı)
Makroskobik : Organda solukluk, turgor artışı, ağırlık artışı
Yağlı Değişiklik : Özellikle hepatosit ve myokard hücrelerinde sık.. İskemik, toksik, metabolik hasara bağlı 
Mikroskobik : Sitoplazmada küçük lipid vakuolleri ile mikroveziküler, büyük tek bir vakuol ile makroveziküler yağlanma 
Makroskobik : Organ büyük, sarı renkte, parlak ve kaygan 

GERİ DÖNÜŞÜMSÜZ ZEDELENME

Hücre ölümü iki şekilde oluşur: Nekroz ve apoptoz

Nekroz : Yaşayan bir dokuda hücre ölümünü izleyerek oluşan morfolojik değişikliklerdir. Işık mikroskobunda 4-12 saat içinde görülebilir hale gelir. Farklı nekroz tipleri görülür. Eğer hücre kendi lizozomal enzimleri ile (otoliz), yada ortamdaki lökositlerin enzimleri ile sindirilirse likefaksiyon nekrozu gelişir ve hücre tamamen ortadan kalkar (enzimatik sindirim). Hücre içi pH çok düşerse, tüm proteinler gibi lizozomal enzimlerde denatüre  olur ve otoliz durur. Bu durumda hücre tamamen ortadan kalkmaz ve mikroskobik incelemede hücre hayalleri görülebilir; koagulasyon nekrozu oluşur (protein denatürasyonu). Nekrotik hücrelerin içeriği membrandan sızdığı için inflamatuar yanıta yol açar.

Nekrotik hücrelerde, sitoplazmada bazofili gösteren RNA kaybı ve denatüre proteinlerin eozin bağlaması sonucunda eozinofili artar. Glikojen partiküllerinin kaybı ile homojen görünüm oluşur. Enzimler organelleri sindirdiği için, sitoplazma vakollü görünümdedir. Hücreler sonuçta myelin figürlerine dönüşür. Fagositoz yada kalsifikasyonla sonuçlanır.

Koagulasyon nekrozu : Beyin hariç tüm dokularda hipoksiye bağlı oluşan nekrozdur. Myokard enfarktüsü en iyi örnektir. Hızla büyüyen maliğn tümörlerde de beslenme bozukluğuna bağlı olarak oluşabilir.

Likefaksiyon nekrozu : Beyinde hipoksi – iskemi; tüm vücutta fokal bakteriel ve nadiren mantar enfeksiyonlarında heterolize bağlı olarak oluşur. Apse odakları örnek verilebilir. Sıvı, visköz kitle oluşur. 

Gangrenöz nekroz:Ayrı bir nekroz tipi  değildir. Özellikle alt ekstremitede dolaşım bozukluğu ile oluşan koagulasyon nekrozu odağına bakteriel enfeksiyonun, dolayısı ile likefaksiyon nekrozunun eklenmesi ile oluşur (Yaş gangren).

Kazeifikasyon nekrozu: Koagulasyon nekrozunun farklı bir şeklidir. En sık tüberküloz enfeksiyou;daha nadiren derin mantar enfeksiyonlarında görülür. Nekroz odağı granülomatöz inflamasyon ile çevrili amorf granüler debris olarak görülür.

Yağ nekrozu : Pankreas    dokusu ve peritoneal kaviteye aktive olmuş lipazın sızması ile oluşan fokal yağ dokusu zedelenmesidir. Yağ asitleri kalsiyumla birleşerek beyaz renkli odaklar oluşturur; kalsiyum sabunları denir. Nekrotik yağ hücreleri, bazofilik kalsiyum birikimleri ve çevresinde iltihabi hücreler görülür.

Ayrıca memede travmatik yağ nekrozu görülebilir.İmmünolojik olaylarda, özellikle Tip III aşırı duyarlılık reaksiyonunda, damar duvarında oluşan zedelenme fibrinoid nekrozdur.

Apoptoz : Hücre ölümünün diğer morfolojik biçimidir. Programlı hücre ölümüde denir. Nekroz her zaman patolojik iken, apoptoz fizyolojik ve patolojik olarak oluşabilir. 

Fizyolojik:
•    Embriyogenesisi sırasında gereksiz bölgelerin ortadan kaldırılması
•    Erişkinde hormon bağımlı involusyon: menstrüel sikluda endometrial dökülme, menapozda ovarian foliküler atrezi, laktasyon bitince memede küçülme, kastrasyon sonrası prostatik atrofi
•    Kript epiteli gibi sürekli çoğalan hücrelerde, belirli bir sayının korunabilmesi için, hücre delesyonu
•    İnflamasyon ve immün reaksiyonlarda, görevi biten hücrelerin ortadan kaldırılması
•    Self-reaktif lenfositlerin eliminasyonu
•    Viral enfeksiyonlar, tümörler ve transplant rejeksiyonunda sitotoksik T lenfositlerinin hücreleri öldürmesi

Patolojik:
•    Zedeleyici etkenlere bağlı oluşan hücre ölümü: radyasyon, kanser ilaçları ile oluşan DNA hasarı, hafif dereceli hipoksi, endoplazmik retikulumda dejenere proteinlerin birikimi ile oluşan stres
•    Viral hepatit gibi viral enfeksiyonlarda, enfekte hücrelerin ölümü (Councilman cisimciği)
•    Duktus tıkanıklığı sonrasında, pankreas, parotis ve böbrekde parankimal atrofi
•    Tümörlerde hücre ölümü
•    Mitokondrial permeabilite bozukluğu ile, nekrotik olaylarda apoptozunda eklenmesi
•    Liken plan gibi bazı cilt hastalıklarında görülen Civatte cisimciği

Morfoloji
•    Hücre büzüşmesi: Hücre küçülür, sitoplazma yoğunlaşır, organeller sıkışır.
•    Kromatin kondansasyonu: en karakteristik bulgudur. Kromatin, nükleer membran altında birikir. Nüve birkaç parçaya ayrılabilir.
•    Sitoplazmik kabarcık ve parçalar, apoptotik cisimcikleri oluşturur.
•    Apoptotik hücre yada cisimcikler, makrofajlar tarafından fagosite edilerek sindirilir.
•    Mikroskobik incelemede yuvarlak yada oval, yoğun eozinofilik sitoplazmalı, koyu nükleer fragmanlar içeren, tek yada küçük gruplar halinde, apoptotik hücreler görülür.
•    İnflamatuar yanıt oluşturmaz.

Biyokimyasal Bulgular
•    Protein yıkımı: Kaspazların oluşturduğu protein hidrolizi ile nüve ve hücre iskeleti zedelenir. Kaspazlar, DNAzları aktive ederek DNA fragmantasyonuna yol açar.
•    DNA yıkımı: Endonükleaz aktivitesi, DNAzlar
•    Fagositik tanınma: Apoptotik hücre membranlarında fosfotidilserin ve trombospondin ekspresyonu, opsonizasyona yol açar ve fagositoz ile sonuçlanır. 
Mekanizma
•    Ekstrensek yol: Hücre yüzeyindeki ölüm resptörleri TNF reseptör ailesindendir. En iyi bilinen TNFR1 ve ilişkili olduğu Fas proteinidir. Fas ligand (FasL) ile birleşince kaspazlar aktive olur ve apoptoz devreye girer.
•    İntrensek (mitokondrial) yol: Mitokondrial permeabilite artışı ve proapoptotik moleküllerin sitoplazmaya salınımı ile olur. Büyüme faktörleri ve diğer sağkalım sinyalleri anti-apoptotik Bcl-2 protein ailesini uyarır. En önemli anti-apoptotik proteinler Bcl-2 veBcl-x dir. Bcl-2, foliküler lenfomada rol alan onkogendir. Sağkalım sinyalleri kaybolursa, bu iki protein yerini Bak, Bax ve Bim gibi pro-apoptotik olanlara bırakır ve mitokondrial permeabilite artar. Sitokrom oksidaz gibi enzimler salınarak kaspazları uyarır.

Örnekler:
•    Büyüme faktörü azalması: hormonların azalması, antijen ve sitokin uyarısı kaybolan lenfoaitler, sinir büyüme faktörü ile uyarılmayan nöronlar…İntrensek mekanizma devreye girer.
•    DNA hasarı: Apoptozun fizyolojik olarak maliğn tümör gelişiminden koruyucu etkisi vardır. Bir hücrede mutasyon geliştiğinde önce DNA tamir mekanizmaları devreye girer. Bu mekanizma başarılı olamazsa p53 geni devreye girerek Bax’ı uyarır, apoptozu başlatır ve mutant hücre öldürülerek ortadan kaldırılır. Apoptoz gerçekleşemezse mutant hücre çoğalmaya devam eder ve maliğnite riski artar.
•    TNF reseptör ailesi: Self reaktif lenfositlerin apoptozu ve otoimmün hastalıkların engellenmesi bu şekilde olur. TNF apoptoza yol açabilir.
•    Sitotoksik T lenfositleri: Enfekte hücreler üzerindeki yabancı antijenleri tanıyarak perforin salgılar. Hücre yüzeyinde delik açılır ve granüllerindeki granzim B (serin proteaz) hücreye girerek kaspazları aktive eder. Ayrıca sitotoksik T lenfositlerinin yüzeyinde FasL bulunur ve apoptoza yol açar.

Apoptoz Disregülasyonu:

Apoptoz defekti: 
•    Kanserler; özellikle p53 mutasyonu ile oluşanlar, hormona bağlı gelişenler (meme, over, prostat) ve foliküler lenfoma (Bcl-2 mutasyonu)
•    Otoimmün hastalıklar
Apoptoz artışı:
•    Spinal muskuler atrofi gibi , bazı nöronların kaybı ile giden nörodejeneratif hastalıklar
•    MI ve serebral enfarktüs gibi iskemik hastalıklar
•    Viral enfeksiyonlarda, enfekte hücrelerin ölümü



Subselüler Zedelenme
Zedeleyici etkilere bağlı olarak hücre organellerinde oluşan değişikliklerdir.

Hücre İskelet Anomalileri :

•    Chediak-Higashi sendromu mikrotübül polimerizasyon defektidir. Lizozomla fagozom birleşemez ve fagositoz bozulur. Lökositlerin sitoplazmasında büyük, anormal lizozomlar oluşur.
•    İmmotil silia sendromu (Kartagener sendromu) ise mikrotübül organizasyon defektidir. Spermin motilitesi bozulduğundan erkekte sterilite , siliaların hareketi bozulduğundan alt solunum yolu enfeksiyonları sonrasında bronşiektazi gelişir.
•    Sitozalasin B ve Amanita falloidesin toksini olan falloidin, hücre iskelet elemanleından aktin filamanlarını bağlar. Lökosit harakatlari ve fagositoz bozulur.
•    Alkolik hepatit ve diğer bazı karaciğer hastalıklarında görülen Mallory cisimciği intermedier flaman keratin birikimidir. Alzheimer hastalığında görülen nörofibriler yumaklar ise mikrotübül  ile ilişkili proteinler ve nöroflamandan oluşur.
•    Hücre iskelet proteinleri, yüzey reseptörleri ile ilişkilidir. Wiskott-Aldrich sendromu, lenfosit antijen reseptörlerini hücre iskeletine beğlayan proteinlerde defekt ile karakterli herediter hastalıkltır. Ekzema, trombosit anomalileri ve immün yetmezlik görülür.
Mitokondrial Değişiklikler
•    Beslenme bozukluğu ve alkolik  hepatitde ileri derecede büyümüş mitokondriler (megamitokondri) görülebilir.
•    İskelet kasının bazı kalıtımsal metabolik hastalıklarında (mitokondrial myopati) anormal krista içeren büyük mitokondriler görülebilir. 
•    Böbrek, tiroid, paratorid ve tükrük bezlerinde büyümüş ve çoğalmış mitokondri içeren, geniş eozinofilik sitoplazmalı hücrelerden oluşan tümörlere onkositom denir. Hücrelere de onkositik hücre denir. Hurtle hücreleri bu grupta yer alır.

DER İndüksiyonu: 
•    Barbitüratlar düz endoplazmik retikulum ve p450 enzimlerinin sentezini arttırır. Tolerans artar, adaptasyon gelişir. Steroid, alkol, aril hidrokarbonlar, insektisidler gibi maddelerin metabolizması hızlanır.

Hücre İçi Birikimler

Yağlı Değişiklik ( Steatoz)
Birikimler trigliserid, kolesterol ve kolesterol esterleri yapısında olabilir.
Karaciğer, kalp kası, iskelet kası ile böbrek  tübül hücrelerinde trigliserid birikir.

Karaciğerde: 
•    Hepatotoksinler ,örneğin alkol, mitokondri ve DER fonksiyonunu bozar.
•    CCI4 ve protein  malnütrisyonu apoprotein sentezini azaltır.
•    Anoksi yağ asidi oksidasyonunu bozar.
•    Açlık ve Diabetes Mellitus periferik depolardan yağ asiti mobilizasyonunu arttırır,karaciğere giren yağ asiti artar.
•    Alkol ve orotik asit  karaciğerden lipoprotein salınımını azaltır.
Kalpte : 
•    Uzamış orta dereceli hipoksi ile bant tarzında sarı renkte yağ birikimi kaplan görünümünü oluşturur.
•    Belirgin hipoksi ve difteri gibi ağır myokarditlerde ise diffüz yağlanma oluşur.
Kolesterol ve kolesterol esterleri
•    İnfalmatuar ve nekrotik alanlar çevresinde köpüklü histiositler 
•    Aterosklerotik plaklarda köpüklü düz kas hücreleri ve makrofajlar 
•    Kantomlarda köpüklü makrofajlar içerisinde kolesterol ve kolesterol esterleri 
•    Kronik kolesistitte lmina propria içerisinde kolesterolle yüklü makrofajlar: kolesterolozis 

Proteinler
Hücre içi protein birikimleri yuvarlak, eozinofilik damlacıklar olarak görülür. 
•    Bazı hastalıklarda, protein birikiminin sebebi yapısındaki bozukluktur. Ribozomlarda yapılan polipeptid zincirleri alfa heliksleri yada beta kümeleri olarak düzenlenir (protein kıvrılması). Protein fonksiyonu ve organellere transportu için bu düzenleme gereklidir. Kıvrımlar düzgün değilse, normal koşullarda şaperonlar, proteinleri düzeltir. Bazı şaperonlar ısı gibi strese bağlı oluşur (ısı-şok proteinleri, hsp70, hsp90 gibi) ve proteinleri korurlar. Proteinler tamir edilemezse, yine bir ısı-şok proteini olan ubiquitin ile proteazom kompleksine taşınarak parçalanırlar. Parçalanmayan anormal yapıdaki proteinler hücre içerisinde birikir. 
-    Defektif intraselüler transpot ve sekresyon: Alfa-1 antitripsin yetmezliği’nde, kısmen kıvrılmış defektif protein, karaciğerde, ER’da birikir ve hücre dışına salınamaz. Dolaşımda enzimin düşük olması amfizeme yol açar. Kistik fibrozis’de klorid kanal proteini şaperondan ayrılamaz ve fonksiyonu bozulur. Familial hiperkolesterolemi’de ise LDL reseptör proteininde defekt vardır.
-    Kıvrılmamış yada yanlış kıvrılmış protein birikimi ile oluşan ER stresi: Bu durumda hücrede şaperon artışı ve protein translasyonunda azalma oluşur. Kaspazlar aktiflenerek apoptoz uyarılır. Genetik mutasyon, yaşlanma yada bilinmeyen nedenlerle anormal proteinlerin birikmesi Alzheimer, Huntington ve Parkinson hastalıkları gibi nörodejeneratif hastalıklar ve tip II DM da suçlanmaktadır. 
-    Anormal protein birikimi: Anormal kıvrımlı proteinlerin birikimi, hücre fonksiyonunu bozabilir. Birikimler hücre içi yada dışında olabilir. Bazı amiloidoz tipleri bu grupta yer alır (proteinopatiler).

•    Nefrotik sendromda filtrata geçen proteinlerin bir kısmı proksimal tübülde geri emilir ve proksimal tübül epitel hücreleri lizozomları içinde birikir. Geri dönüşümlüdür.
•    Plazma hücresi sitoplazmasında, granüllü endoplazmik retikulum içinde Ig birikimi  Russel cisimciği; plazma hücresi nüvesi içerisinde Ig birikimi ise  Dutcher cisimciği olarak isimlendirilir.Multiple myelom ve bazı lenfoma tiplerinde belirgindir.

Glikojen 
Glikoz yada glikojen metabolizma bozukluklarında (ör: DM, glikojen depo hastalıkları) glikojen hücre içinde birikir ve berrak vakuol olarak görülür.
•    Diabetli hastalarda üriner filtrata çıkan glkozun bir kısmı proksimal tübülde geri emilir ve tübül epitel hücresi içerisinde berrak vakuol olarak görülür. Buna  Armanni-Ebstein bulgusu denir.
Hematoksilen-Eozin ile boyalı kesitlerde protein birikimi pembe rekte; yağ,glikojen ve su birikimi berrak vakuol olarak görülür. Berrak vakuol PAS ile boyanırsa glikojen; oil red-o,Sudan black gibi yağ boyaları ile boyanırsa yağ; bunlardan biri  ile boyanmıyorsa biriken madde  sudur.

Pigmentler

•    Egzojen : Karbon-kömür tozu ve dövme pigmenti
En sık egzojen pigment olan karbon yada kömür tozu inhale edildiğinde alveoler makrofajlar tarafından fagosite edilir, lenfatikler aracılığı ile trakeobronşial lenf düğümlerine taşınır. Birikimi akciğer ve lenf düğümlerinde siyahlaşmaya yol açar ve antrakoz denir. Kömür madeni işçilerinde yoğun birikim pnömokonyoza yol açabilir.
Dövme pigmenti ise dermal makrofajlar tarafından fagosite edilir ve sindirilemediğinden ömür boyu lokalize olarak kalır. İnflamatuar yanıt uyandırmaz.

•    Endojen : Lipofusin, melanin, hemoglobin türevleri
Lipofusin (lipokrom-yaşlanma) pigmenti uzun ömürlü hücreler ve atrofik hücrelerde organel yıkımı sonucunda, organel membranlarındaki poliansatüre lipidlerin peroksidasyonu ile oluşur.Tam olarak sindirilemediğinden lizozomlar içinde birikir ve sarı-kahverengi, granüler pigment olarak görülür. Hücrede zedelenme oluşturmaz, çok fazla miktarda birikirse organda kahverenkte görünüm oluşturur. Serbest radikal hasarı ve buna bağlı oluşan lipid peroksidasyonunun göstergesidir. Yaşlılarda kalp , karaciğer ve nöronlarda belirgindir. Yaşlı hastaların kalbinde görülebilen kahverengi atrofi gibi...Ağır malnütrisyonlu ve kaşektiklerde de belirgindir.

Melanin,tirozinaz enzimi aktivitesi ile melanositler tarafından üretilen endojen pigmenttir. Tirozinaz enziminin, tirozini okside ederek dihidroksifenil alanine dönüştürmesi ile oluşur. Melanositler epidermisin bazal tabakasında bulunan nöroektoderm kökenli hücrelerdir. Tirozinaz enzimi eksikliğinde Albinizm ; lokalize melanosit kaybı ile Vitiligo oluşur. 

Alkaptonüri nadir bir metabolik hastalıktır. Cilt,bağ dokusu ve kıkırdakta siyah-kahverenkte homogentisik asit birikir; okronozis denir.

Hemosiderin hemoglobin türevi, altınsarısı-kahverenkte bir pigmenttir ve normal koşullarda kemik iliği, dalak ve karaciğerdeki mononükleer fagositik hücrelerde az oranda bulunabilir. Lokalize yada sistemik demir artışı ferritin yapısında hemosiderin birikimine yol açar. Lokalize artışı hematom çevresindeki makrofajlar içerisinde görülür. Önce hemoglobine bağlı kırmızı-mavi renk; zamanla biliverdine bağlı sarı-yaşil görünüm; daha sonra bilirübin ve en sonunda hemosiderine bağlı sarı-kahve renk oluşur. Sistemik demir artışında ise hemosiderin pek çok organ ve dokuda birikerek Hemosiderozise yol açar. Hemosiderozis hücre ve organın fonksiyonunu bozmaz ve patolojik tablo oluşturmaz. Ama aşırı derecede demir artışı ile karakterli Hemokromatozis de karaciğer ve pankreasda fibrozis sonucu siroz, diabetes mellitus, kalp yetmezliği gibi tablolar oluşur.

Bilirubin hemoglobin türevi olmakla birlikte demir içermeyen safra pigmentidir. Hücre ve dokularda birikimi sarılık oluşturur. Tüm dokularda biriksede en fazla birikim karaciğer ve böbrektedir.Mikroskopik olarak yeşil-kahve-siyah renkte, mukoid, amorf, globuler birikim olarak görülür.

Patolojik Kalsifikasyon 

•    Distrofik kalsifikasyon : Nekrotik odaklar, aterom plakları, zedelenmiş kalp kapacıklarına kalsiyum çökmesidir. Kalsiyum metabolizması ve serum düzeyi normaldir. Papiller tiroid karsinomu, overin seröz papiller karsinomu ve menenjiomda görülen psammom cisimcikleride distrofik lameller kalsifikasyondur. Tüberkülozda görülebilir.

•    Metastatik kalsifikasyon : Kalsiyum metabolizmasında değişiklik  ve serum düzeyinde artış vardır.Hiperparatiroidizm, multiple myelom, lösemi, kemiğe metastaz gibi kemik yıkımı artışı, vitamin D intoksikasyonu, süt-alkali sendromu, sarkoidoz, paraneoplastik sendromlar (ör: akciğerin skuamöz hücreli karsinomu) gibi hiperkalsemik durumlarda görülebilir.Tüm vücutta oluşabilirsede en sık kan damarları, böbrek, akciğer ve mide mukozasının intersisyel bölgelerinde birikir. Çoğu kez klinik bulgu oluşturmaz. Ağır durumlarda akciğerde solunum bozuklukları ve böbreklerde nefrokalsinozise bağlı hasar oluşturur.

HÜCRE ÇOĞALMASI

Zedelenen bir doku iki şekilde iyileşir:
1.    Rejenerasyon
2.    Skar dokusu oluşumu

Bağ dokusu çatısı sağlam ve hücrenin çoğalma yeteneği varsa rejenerasyon ; bağ dokusu çatısı yıkılmış veya hücrenin çoğalma yeteneği yoksa skar dokusu oluşumu gerçekleşir.

Yalnız epidermisin zedelendiği yüzeyel yaralanmalarda tam rejenerasyon olurken; dermiside içine alan insizyonel ve eksizyonel yaralanmalar skar ile iyileşir.Myokard enfarktüsü, kalp kası hücreleri çoğalamadığı için, skar ile iyileşir.Perikard, plevra ve peritonun inflamasyonları skar ile iyileşirken, parietal ve visseral yapraklar arasında adezyon oluşur ve konstriktif perikardit gibi komplikasyonlar gelişebilir. Parankimal organlarda, inflamatuar dokunun granülasyon dokusu ve sonunda fibrozise dönüşmesi, organizasyon olarak isimlendirilir.

Karaciğerde karbon tetraklorür gibi toksik bir madde, tek seferde ve yüksek bir dozda alınırsa, hepatositlerin %50’den fazlası ölür ama bağ dokusu çatısı zedelenmez. Hasta yaşarsa rejenerasyon gerçekleşir. Toksin küçük dozlarda, uzun süre alınırsa ekstraselüler matriks zedelenir ve fibrozis gelişir. 

Sürekli çoğalan (labil) hücreler: Cilt, oral kavite, vajen, serviks gibi skuamöz epitelle döşeli bölgeler; tükrük bezi, pankreas gibi glandüler organların salgı duktus epiteli, gastrointestinal sistem ve uetrusun kolumnar epiteli, üriner tarktüsün  transisyonel epiteli, kemik iliği ve diğer hematopoetik doku hücreleri…. Sınırsız çoğalma yeteneği olan kök hücreler olgun hücreleri oluşturur. 
Sessiz (stabil) hücreler: Karaciğer, böbrek, pankreas gibi tüm glandüler epitel hücreleri, fibroblast, düz kas ve endotel hücresi gibi mezenşimal hücreler, istirahat halindeki lenfosit ve diğer lökositler... Bu hücreler G0 fazında iken, uyarı ile G1’e geçerler.

Bölünmeyen (kalıcı) hücreler: Nöronlar, kalp kası ve iskelet kası hücreleri... Çoğalma yetenekleri yoktur. Son çalışmalar erişkin beyninde kök hücrelerden nöronogenezis oluştuğunu göstermiştir. Çizgili kas hücreleri bölünmediği halde, endomisyal kılıfa tutunan satellit hücrelerin rejeneratif kapasitesi olduğu gösterilmiştir. Yaralanan kas lifleri ucuca getirildiğinde rejenerasyon gerçekleşebilirse de bu pratikte pek mümkün değildir.
Erişkinde hemopoetik kök hücrelerinin mezodermal, ektodermal ve endodermal diferansiasyon gösterebildiği ortaya çıkarılmış: Multipotent erişkin progenitör hücreleri…Kas, beyin ve cilttede benzer hücreler bulunmuş. Karaciğerde, bilier duktuler sistem ve hepatositler arasındaki Hering kanallarında, oval hücreler denilen, karaciğer ve safra yolu epiteline dönüşebilen kök hücreler belirlenmiş. Bunların fonksiyonları halen araştırılmaktadır.

Hücre çoğalmasında polipeptid yapıdaki büyüme faktörleri hücre yüzeyindeki reseptörlere bağlanıp uyarırlar. Bu reseptörler aracılığı ile tirozin kinaz aktive olur. Sitoplazmada sinyal taşıyıcı maddeler fosforilize edilir ve ras proteinleri, fosfolipaz C- g ve Raf-1 gibi ikincil mesaj taşıyıcılar ortaya çıkar. Çoğalma sinyalleri kinazlar aracılığı ile nukleusa taşınır. Transkripsiyon başlar, DNA sentezi ve arkasından hücre bölünmesi gerçekleşir. Hücrenin bölünme aşaması siklin proteinleri ile yönetilir. Siklinler kinazlarla bileşip mitozda rolü olan substratları fosforilize ederler.




HÜCRE SİKLUSU

1)   İnterfaz    
2)   Mitoz: Hücre bölünmesinin görülebilen kısmı. 

İnterfazda  görülebilen morfolojik değişiklik yoktur. G1 fazında bir önceki siklusde oluşan küçük yavru hücre normal boyutuna çıkar. RNA ve protein sentezi yapılır (25 saat). S fazında DNA sentezlenir (8 saat). G2 fazında mitozda kullanılacak enerji üretilir, mikrotübüller sentezlenir. G2 vemitoz birlikte 2.5-3 saat sürer. 

Mitoz ise profaz, metafaz, anafaz ve telofazdan oluşur.
Profaz : Nükleer kromatin kıvrımlaşır; nüve zarfı sağlamdır.
Metafaz : Nükleer zarf ve nüve kaybolur; kromozomlar ayrışır ve dağılır; mikrotübüllere tutunur.
Anafaz : Oluşan kardeş kromatidler karşı kutuplara ilerler.
Telofaz : Oluşan yeni hücrelerin nüveleri görünür hale gelir; kromozomlar yarı ayrışmış halini korur. Nükleol, kromatin ve nükleer zarf yeniden oluşur. Sindirim sistemi ve epidermiste hücre çoğalması sık; pankreas ve tiroidde yavaştır.

PENİS 

BÖBREK TAŞLARI :
 %80 olguda tek taraflıdır. Renal pelvis, kaliks ve mesanede sık yerleşirler. Genellikle çok sayıda taş vardır. 2-3 cm çapında düzgün veya girintili - çıkıntılı  olabilir. Bazen geyik boynuzu şeklinde taşlar oluşur. Bunlar daha çok magnezyum amonyum fosfat yapısındadır.

En sık kalsiyum okzalat taşları görülür (%75). Hiperkalsüri sonucu görülür. Magnezyum amonium fosfat taşları genellikle üriner enfeksiyona bağlı olarak idrarın alkalileşmesi sonucu oluşur. Proteus vulgaris ve stafilokok enfeksiyonlarında sıktır. A vitamini yetmezliğinde toplayıcı sistemde oluşan metaplazi sonucu dökülen skuamlar nidus oluşturur.

Gut ve lösemi gibi hücre yıkımının fazla olduğu durumlarda ürik asid taşları oluşabilir. Olguların yarısında ise asidik idrar (pH 5.5 ? ) ile taş oluşabilir. Sistin taşları sistin gibi a.a.lerin renal transportunda genetik defekt ile oluşur. 

HİDRONEFROZ
Parankim atrofisi ile birlikte renal pelvis ve kalikslerin dilatasyonudur. İdrar akımında tıkanıklık sonucu oluşur.
Nedenleri:
A.    Konjenital: Uretra atrezisi, üreter – üretrada valv oluşumu, üreteri baskılayan aberran renal arter, renal pitoz ve torsiyon, üreter kıvrılması 
B.    Edinsel 
1.    Taş, nekrotik papilla, kan pıhtısı
2.    Tümörler : Benign prostat hipertrofisi prostat ca, mesane tm (papillom, karsinom ) çevrede malign hst (retroperitoneal lenfoma, serviks ve uterus ca)
3.    İnflamasyon: Prostatit, üreterit, üretrit, retroperitoneal fibrozis
4.    Nörojenik : Spinal kord hasarı ve mesane paralizisi
5.    Normal gebelik : Hafif ve geçici
6.    Uterin prolaps ve sistosel

Tıkanıklık üreter veya daha yukarda ise unilateral; daha aşağıda ise bilateral hidronefroz gelişir. Bilateral hidronefroz böbrek yetmezliği ve üremi yapar. Tek taraflı ise morfolojik bulgular tam olarak izlenir. Organ 20 cm çapın üzerinde genişlemiş pelvikalikseal sistemden oluşabilir. Renal parankim sıkıştırılmış ve atrofiktir. Tıkanıklık ani ve tam ise glomerül filtrasyonu erkenden bozulur ve dilatasyon belirgin olmasada böbrek fonksiyonu bozulur. Tıkanıklığın düzeyine göre tek-iki taraflı  hidroureter  gelişir. Erken dönemde glomerüller korunmuş; tübüler dilatasyon, atrofi ve fibrozis oluşmuştur. İlerde tüm böbrek ince fibröz kabuktan oluşan bir keseye dönüşebilir. Ani ve tam tıkanıklıklarda renal papillada koagulatif nekroz olur. Genellikle enfeksiyon eklendiğinden inflamatuar hücreler belirgindir.

TÜBÜL VE İNTERSİSYUM HASTALIKLARI

TÜBÜLOİNTERSİSYEL NEFRİT

Primer tutulum intersisyium ve tübüllerdedir.  Glomerüller bazen son dönemde eşlik edebilir. Bakteriel etkenlerle en sık renal pelvis tutulduğundan pyelonefrit denir. İnterstisyel nefrit terimi, noninfeksiyöz olgularda kullanılır. (İlaç hipokalemi, radyasyon, immun reaksiyonlar).

Akut Pyelonefrit

Genellikle her zaman alt üriner traktüs enfeksiyonu ile ilişkilidir. En sık E.coli  etkendir. Proteus, Klebsiella, Enterobakter ve Pseudomonas daha çok tekrarlayan enfeksiyon yaparlar. Nadiren Stafilokok ve Strep. faecalis etken  olabilir. En sık alt üriner traktüsten (asendan)  daha az olarak da hematojen (septisemi, infektif endokardit) yolla etken ulaşır. Böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda, immünsüpresyona bağlı olarak polyoma virüs pyelonefriti görülebilir.

Obstrüksiyon, VUR, gebelik, üriner traktüs enstrümastasyonu enfeksiyon için risk oluşturur. Diabet, pyelonefritin komplikasyonları olan septisemi, nekrotizan papillit ve tekrarlayan enfeksiyon riskini artırır.

Tek taraflı veya bilateral tutulum olabilir. Böbrek normal – büyük olabilir. Sarı renkli  apse odakları görülür. Dağınık veya bir bölgede lokalize olabilir. Nötrofiller toplayıcı duktuslara girerek  lökosit silindirlerini  oluştururlar. Glomerüller enfeksiyona dirençlidir. Obstrüksiyon belirginse iltihaplı eksuda renal pelvis, kaliks ve ureterde birikirerek pyonefroza yol açar.

Nekrotizan papillit (papiller nekroz): Medüller piramidlerin apeksinde iskemik ve süpüratif nekroz gelişir. Makroskobik olarak iyi sınırlı, gri-beyaz-sarı renkte odaklar olarak görülür. Mikroskobik olarak koagulasyon nekrozu ve çevresinde nötrofilik infiltrasyon görülür. Nekrotizan papillit gelişimi prognozu bozar. Sepsis ve akut böbrek yetmezliğine yol açabilir. Yada nekrotik papilla dökülüp üriner akımı tıkayabilir.

Papiller Nekroz Nedenleri

Mesanede enfeksiyon varsa (genellikle vardır) akut-kronik sistit oluşur. Obstrüksiyon varlığında zamanla mesane hipertrofik olabilir. Duvarında çizgilenmeler belirgindir. Ya da idrar retansiyonu ile genişleyip duvarı incelir. Uzun süreli kronik inflamasyonda, mesanede malakoplaki denilen lezyon gelişebilir. Burada makrofaj toplulukları ve makrofajların içerisinde Michaelis-Gutmann cisimcikleri görülür. E.coli enfeksiyonlarına reaktif olduğu düşünülmektedir. Maliğnite ile ilişkili değildir.

Kronik Pyelonefrit

İntersisyel inflamasyon ve skar dokusu oluşumu ile karakterli, makroskobik olarak pelvikaliksial sistemde skar ve deformitenin  izlenebildiği morfolojik bozukluktur.

• Konjenital vezikoüretral reflu üzerine enfeksiyonun eklenmesi ile, çocukluk çağında başlar. Reflü nefropatisi en sık nedenidir. Bilateral yada ünilateral olabilir.
• Kronik obstrüktif pyelonefritte tekrarlayan enfeksiyonlar sonucunda gelişir. Üriner traktüsde obstrüksiyona yol açan anomalilerde (ör. posterior üretral valvler) bilateral; taş ve tek taraflı üreter tıkanıklıklarında unilateraldir.

Makroskobik olarak bir veya her iki böbrek diffüz veya yama tarzında tutulur. Benign nefroskleroz ve kronik GN sonucu gelişen fibrozisde her iki böbrek eşit şekilde etkilenir. Kronik pyelonefritte ise skar dokusu düzensiz oluşur ve her iki böbreğin kontraksiyon derecesi farklıdır. Karakteristik bulgu pelvis ve/veya kalikslerde skar dokusu oluşumu, papiller uçta küntleşme ve  belirgin kaliks deformitesidir. Mikroskobik olarak intersisyel fibrozis, lenfosit-plazmosit infiltrasyonu; tübüllerde dilatasyon veya büzüşme, tiroidizasyon ve nötrofiller; kalikslerde kronik inflamasyon ve fibrozis; damarlarda hyalen veya proliferatif arterioskleroza benzer değişiklikler (sıklıkla eşlik eden HT nedeni ile ) görülür. Glomerüller genellikle normaldir. Bazen fokal glomerüloskleroz (ablasyon nefropatisi) ve proteinüri eşlik edebilir.

Tüberküloz: Makroskobik olarak pelvikaliksiel bölgede kazeifiye nekroz odakları ve skar oluşumu ile mikroskobik olarak kazeifiye granülomatöz inflamasyon görülür. Akciğer ve lenf nodlarından  sonra tüberkülozun en sık yerleşim odağı böbrektir.

Ksantogranülomatöz pyelonefrit: Nadir görülen bir pyelonefrit formudur. Köpüklü makrofaj toplulukları, plazma hücreleri, lenfositler, nötrofiller ve bazen dev hücreler içeren, genellikle Proteus enfeksiyonu ve obstrüksiyon ile ilişkili bir tablodur. Bazen büyük, sarı – turuncu renkte nodüller oluşturarak renal hücreli karsinomla karışabilir.


İLACA BAĞLI İNTERSİSYEL NEFRİT

İlaca Bağlı Akut İntersisyel Nefrit: 

Sentetik penisilinler (metisillin, ampisillin), rifampin, tiazid grubu diüretikler, NSAİD (fenilbutazon), simetidin, fenindion gibi ilaçlar etken olabilir. İlaç kullanıldıktan 15 gün (2-40 gün) sonra ateş, eozinofili, cilt döküntüsü ve renal bozukluklar oluşur. Hematüri, hafif proteinüri, lökositüri (eozinofilleride içerir) vardır. Serum kreatinin düzeyinde yükselme veya oligüri ile karakterli Akut böbrek yetmezliği %50 olguda gelişir. İlaç kesildiğinde düzelir. Böbrek fonksiyonu birkaç ayda normale döner. İntersisyumda  ödem, mononükleer hücre infiltrasyonu, eozinofil ve nötrofiller görülür. Metisilin ve tiazid gibi ilaçlarla  dev hücreleride içeren granülom oluşabilir. Glomerüller normal olmakla birlikte NSAID ile minimal değişiklik hastalığı ve nefrotik sendrom gelişebilir. Tip I ve Tip IV reaksiyonlar birlikte neden olabilir. İlaç hapten etkisi yapar. IgE düzeyi artmıştır.


Analjezik Nefropatisi :

 Yüksek dozda analjezik kullananlarda renal papiller nekroz ile karakterli kronik intersisyel nefrit gelişebilir. Fenasetin, aspirin, asetaminofen, kafein veya kodeinin uzun süreli ve karışık kullanımı söz konusudur. Papiller nekroz başlatır; intersisyel nefrit eklenir. Direkt toksik etki (asetaminofen) veya dolaşımın bozulması ile oluşan iskemi ( aspirin ) papiller nekroz yapabilir. 
Makroskobik olarak böbrekler normal yada hafifçe küçülmüştür. Nekrotik papille sarı-kahverenkte görülür   (lipofusin benzeri pigment), zamanla papilla dökülebilir. Koagulatif nekroz izlenir. Distofik kalsifikasyon, korteksde tubuler atrofi, intersisyel skar ve inflamasyon görülür. Bertin’in kortikal sütunları korunmuştur. KBY, hipertansiyon ve anemi klinik bulgularıdır. İlacın kesilmesi olayı stabilize eder; hatta geriletebilir. Önemli bir komplikasyon renal pelvis değişici epitel hücreli karsinom riskinin artmasıdır.

Akut Tübüler Nekroz  (ATN)

Tübüler epitel hücrelerinde zedelenme ve renal fonkisyonunu akut olarak baskılanması ile karakterlidir. Akut böbrek yetmezliğinin (ABY)  en sık nedenidir. 24 saat içinde çıkarılan idrar miktarı 400 ml’den azdır (Oligüri).
ATN nedenleri:

• Azalmış yada kesintiye uğramış kan akımına bağlı galişen iskemi; PAN,maliğn hipertansiyon, hemolitik-üremik sendrom, kan volümünde azalma
• İlaçlar, kontrast maddeler, myoglobin, hemoglobin ve radyasyon ile tübüllere direkt toksik etki yapan etkenler
• İlaçlara hipersensitivite sonucu oluşan akut tübülointersisyel nefrit
• Dissemine intravasküler koagülasyon
• Tümörler, prostatik hiperplazi ve kan pıhtıları gibi nedenlerle oluşan üriner obstrüksiyon (postrenal akut böbrek yetmezliği)

ATN geri dönüşümlü bir lezyondur. Ağır travma, akut pankreatit, septisemi  sonucu periferik organların yetersiz kanlanması, hipotansiyon ve şok ile oluşur.
 Hipotansif şok ile gelişen tipik iskemik ATN’dir. Yanlış kan transfüzyonları, diğer hemolitik olaylar, myoglobinüride iskemik ATN’ye benzer lezyonlar yapar.

Nefrotoksik ATN ise ağır metaller (ör:Civa), organik çözücüler (CCl4), ilaçlar  (gentamisin, diğer AB radyografik ilaçlar) etkisi ile oluşur, erken tanı ve uygun tedavi ile tam olarak iyileşebilir. Yoksa ölüm kaçınılmazdır.

Tübüler zedelenme, kan akımında kalıcı ve ağır bozukluk temeldir. İskemik ATN proksimal tubulusların kısa segmentlerinde nekroz ile karakterlidir. Proksimal tübülün düz kısmı ve çıkan kalın kolunda lezyon belirgindir. Nekroz alanları arasında sağlam bölgeler vardır. Distal tübülde etkilenebilir. Tübül bazal membranlarında rüptür (tübüloreksis)  vardır. Distal tübül ve toplayıcı duktuslarda proteinöz, eozinofilik silendirler görülür. Normalde tübül epitelinden salınan  Tamm-Horsfall proteini, Hb ve diğer plazma proteinlerinden oluşur. Epitel hücrelerinde rejenerasyon gelişir ve hasar giderilir.
Ezilme zedelenmesi söz konusu ise silendirler myoglobinden oluşur. İntersisyumda ödem ve inflamatuar hücre infiltrasyonu vardır. Toksik ATN’de ise bulgular benzer olmakla birlikte nekroz en çok proksimal tübülün kıvrıntılı bölgesindedir. Bazal membran korunmuştur. Hasta ilk haftayı atlatabilirse tübül epitelinde rejenerasyon başlar. Bazal membran sağlam ise rejenerasyon tamdır. Civa klorür zehirlenmesinde, ölmeden önce hücrelerde asidofilik inklüzyonlar görülür. Daha sonra hücreler ölür, deskuame olur ve kalsifikasyon gelişebilir. CCl4 zehirlenmesinde, zedelenen hücrelerde önce lipid birikir; sonra nekroz gelişir. Etilen glikol ise hücrelerde balonlaşma, hidropik dejenerasyon yapar ve tübül lümenlerinde kalsiyum oksalat kristalleri izlenir.

Nonrenal Tümörlerde Renal Tutulum

Multiple Myelom
•    Bence Jones proteinürisi ve silendir nefropatisi
•    Amiloidoz
•    Hafif zincir birikim hastalığı
•    Hiperkalsemi ve hiperürisemi

Birkaç ay-yıl içinde kronik böbrek yetmezliği gelişir.Dehidratasyon, hiperkalsemi, enfeksiyonlar ve nefrotoksik antibiotiklerle tedavi sonucunda, bazen akut böbrek yetmezliği gelişebilir. %70 hastada Bence Jones proteinürisi oluşur. Albüminüri varlığı sekonder amiloidoz yada hafif zincir birikim hastalığı ile ilişkilidir. Mikroskobik incelemede tübüler lümenleri doldurup genişleten, pembe-mavi renkte bence Jones slendirleri görülür. Çevrelerinde multinükleer dev hücreler olabilir. Çevre dokuda intersisyel inflamasyon görülür. Glomerül bazal membranında ve mezenjiumda hafif zincir peoteinleri birikerek glomerülopati yapabilir.

NEFROTİK SENDROM

Başlangıçta azotemi, hematüri, hipertansiyon yoktur. Nefrotik sendrom 15 yaş altı çocuklarda genellikle primer, erişkinlerde ise sistemik hastalıkla ilişkilidir . 
Primer olarak çocuklarda en sık nefrotik sendrom oluşturan lipoid nefrozdur (minimal lezyon hastalığı). Erişkinde nefrotik sendromda önce diabet, SLE veya amiloidoz gibi sistemik hastalıklar ekarte edilmelidir. Primer olarak erişkinde en sık nefrotik sendrom sebebi membranöz glomerulonefrittir.

Minimal lezyon hastalığı (lipoid nefroz) 

Işık mikroskobu ile incelendiğinde normal yapıdan çok fazla farklılık göstermediğinden minimal değişiklik veya minimal lezyon hastalığı olarak isimlendirilmiştir.

 Bulgular geri dönüşümlüdür. 2-3 yaş arası en sık görülür. Patogenezi tam olarak bilinmesede atopi varlığı, viral enfeksiyon sonrası görülebilmesi, Hodkin lenfoma ile birlikte görülebilmesi, kortikosteroide iyi yanıt vermesi ve herhangi bir birikimin olmaması nedeni ile hücresel immünite bozukluğu (T lenfositi) ile ilişkili olduğu düşünülmektedir.

Olguların %90’ı kortikosteroide yanıt verir. Ama proteinüri tekrarlayabilir. Üçlü filtrasyon bariyerinin yalnızca tek elemanında defekt olduğundan (pedisellerde düzleşme) proteinüri selektiftir, albüminüri mevcuttur. 25 yıl sonra %5’den az olguda kronik böbrek yetmezliği (KBY)  gelişir. Erişkinlerde de tedaviye yanıt iyidir ama sık tekrarlar.

Membranöz Glomerülonefrit
30-50 yaş arası sıktır.  Ağır ilerler. Heymann nefritinin insandaki karşılığıdır. Erişkinlerin en sık primer nefrotik sendromu olmakla birlikte olguların %85 ‘i primerdir. %15 ‘i ise bazı sistemik hastalıkların sekonder olarak glomerülleri etkilemesi ile sekonder olarak gelişir.

Sekonder Membranöz GN nedenleri:
1-    Enfeksiyon (Kronik hepatit B, sifiliz, Schistosomiasis, malaria)
2-    Malign epitelyal tümörler ( Akciğer ve kolon karsinomları, malign melanom)
3-    SLE
4-    İnorganik tuzlar (Altın, merküri)
5-    İlaçlar  (Penisilamin, kaptopril)
6-    Metabolik hastalıklar (DM, tiroidit)

Primer olgularda çoğunda glomerül antijenlerine yönelik antikorlar reaksiyonu başlatır. Otoimmün olabileceği düşünülmektedir. Sekonder formlarında dolaşan immun kompleksler etkilidir. Nötrofiller görülmediğinden, C5b-9 membran saldırı kompleksinin (litik kompleman) olaylara sebep olduğu ileri sürülmüştür.

• IM ile GBM’de diffüz kalınlaşma görülür ve bu nedenle membranöz GN adı verilmiştir.
• EM ile  erken dönemde subepitelyal birikimler,  ve bunların birbirinden GBM matriksinin oluşturduğu dikensi  çıkıntılar ile ayrıldığı izlenir (diken – kubbe görünümü).  Zamanla dikensi çıkıntılar birleşerek birikimleri GBM içine alır. Podositlerin ayaksı çıkıntıları silinir. Zamanla birikimler kaybolup yerinde GBM içinde boşluklar bırakır. Bunlarda GBM benzeri madde ile doludur. Bazal membran kalınlaşır. Zamanla glomerüler skleroze olur ve tamamen hyalenleşir.  
• İmmunfloresan ile Ig ve komplemanın (IgG, C3) GBM boyunca granüler birikimi izlenir.

Filtrasyon barierinin iki elemanında defekt vardır. Bazal membran kalınlaşmıştır ve podositlerin ayaksı çıkıntıları silinmiştir. Bu nedenle proteinüri yoğun ve nonselektiftir. Kortikosteroide yanıt kötüdür. Globulin de kaybedilir. % 60 olguda proteinüri kalıcı olup %40 olguda 2-20 yıl sonra KBY  gelişir. %10-30 olguda proteinüri kısmen veya tamamen kaybolup iyi gidişlidir.

Fokal segmental Glomerüloskleroz
Glomerüllerin bir kısmında (fokal); her glomerülünde yalnız belirli bir bölgesinde (segmental)  bozukluk oluşur. Nefrotik sendromlar içerisinde en kötü prognoza sahiptir.
FSG nedenleri:
1-    HIV enfeksiyonu, eroin alışkanlığı, orak hücreli anemi, ağır obesite
2-    Diğer glomerülonefritlerde sekonder gelişim (örneğin IgA nefropatisinde)
3-    Unilateral agenezis, reflu yada hipertansif nefropatiler de glomerüler ablasyon nefropatisi 
4-    Primer  hastalık olarak (idiopatik FSG)

Glomerüler ablasyon nefropatisi: Herhangi bir nedenle glomerüllerin bir kısmı zedelendiğinde (fokal hastalık), sağlam kalan glomerüllerin aşırı yüklenmeye bağlı zedelenmesidir.Kompansatuar hipertrofi olur ama viseral epitel hücreleri çoğalmaz. Bu nedenle glomerülün yapısı bozulur ve fibrozis gelişir.

Nefrotik sendromlu çocuk ve erişkinlerin %10-35’inde primer FSG vardır. Çocuklarda lipoid nefrozla karışabilir. Klinik farklılıkları: 1)Nefrotik sendrom olduğu halde hematüri, hipertansiyon insidansı yüksektir ve proteinüri seçici değildir 2)Kortikosteroide yanıt kötüdür 3)10 yıl içinde %50 olguda KBY  gelişir. 4) Sklerotik bölgede IgM ve C3 birikir.

Erişkinlerde prognoz daha kötüdür. Transplantasyon yapılan hastalarda bazen 24 saat içinde olay tekrarlandığından, viseral epitel hasarına yol açan bir mediatörün dolaşımda bulunduğu ileri sürülmüştür. Bazı olgularda genetik defekt belirlenmiştir. NPHS1 gen ürünü olan ve slit diafram ile ilişkili olan nefrinin yapısında bozulma ile Finnish tipi konjenital nefrotik sendrom oluşur. NPHS2 gen defekti ile, yine slit diafram ile ilişkili olan podosin etkilenir ve çocuklarda steroide dirençli nefrotik sendrom oluşur. Prenatal gen analizi ile tanı konabilir.
İlk olarak genellikle jukstamedüller (medullanın hemen üzerindeki kortekste yerleşen) glomerüller etkilenir. Zamanla tüm korteksde görülebilir.
•    Işık mikroskobunda mezenjial matriks artar, bazal membran kollapsı, hyalen birikimi (hyalinozis) ve lipid damlacıkları görülür. Nadiren tüm glomerül skleroze olur (global skleroz). 
•    İmmünfloresan ile IgM ve kompleman mezenjiumda  birikir. 
•    EM ile visseral epitel ayaksı çıkıntılarını yitirmiş ve GBM’den belirgin olarak ayrılmıştır. 

Zamanla total glomerül sklerozu, tübüler atrofi, intersisyel fibrozis gelişir ve diğer kronik glomerülonefritlerden ayrılamaz. Çocuklarda daha iyi prognozludur. Transplantasyondan sonra %25-50 tekrarlar. 


Membranoproliferatif Glomerülonefrit
 


Bazal membran ve mezenjium değişiklikleri, glomerül hücrelerinde proliferasyon ve lökosit infiltrasyonu ile karakterlidir (Mezenjiokapiller GN). Çocuk ve erişkinlerde primer nefrotik sendrom olgularının %5-10’unu oluşturur. Bazen yalnızca hematüri ile nefritik tablo oluşturur. Bazı olgularda nefritik-nefrotik bulgular verir. Primer olgular iki alt gruba ayrılır: Tip I ve Tip II MPGN

• Işık mikroskobu ile her iki tip benzer özellikler gösterir. Glomerüller büyük, mezenjial hücreler ve kapiller endotel hücreleri çoğalmış olup lökosit infiltrasyonu vardır. Lobüler görünürler. GBM kalınlaşmış olup çift kontürlü görülür.
• Olguların 2/3’ü tip I MPGN’ tir. EM ile subodentalyal birikim, İmmunfloresan ile granüler C3 birikimi yanı sıra IgG ve erken kompleman (C1q-C4) komponentleri bulunur. Erken kompleman varlığı, komplemanın klasik yoldan uyarıldığını yani ön planda immünkomplekslere bağlı olarak geliştiğini düşündürür. Tip I MPGN  primer olgular dışında Hep B ve C antijenemisi, SLE, enfekte AV shuntlar, sekonder enfeksiyonlarda da immünkomplekslere bağlı olarak gelişebilir.
• Tip II MPGN de lamina densa tabaksı düzensiz, kurdela gibi, elektron yoğun bir yapıya dönüşür  ve yoğun birikim hastalığı da denir. C3 birikimi  mezenjiumda halka tarzında agregat yapar  IgG ve erken kompleman bileşikleri genellikle yoktur. Kompleman alternatif yoldan aktive olur. Hasta serumlarında C3NeF (nefritik  faktör)  bulunur ve alternatif yol C3 konvertazı bağlar. Konvertaz stabilize olur ve C3 degradasyonu ile hipokomplemanemi yapar. C3NeF otoantikordur ve diğer otoimmun hastalıklarda olduğu gibi genetik yatkınlık sözkonusudur.

Büyük çocuk yada genç erişkinlerde klinik bulgu verir. Bazen hızla ilerleyen GN’e dönüşebilir. Prognoz kötüdür (10 yıl içinde%50 KBY)Tip II MPGN prognozu daha kötü olup, dolaşımdaki nefritik faktör nedeni ile,  transplantasyon sonrası tekrarlama eğilimindedir.

Sekonder MPGN
•    Kronik immünkompleks hastalıkları: SLE, HBV, HCV, HIV, şistozomiazis, kronik viseral apseler, endokardit, enfekte ventriküloatrial şantlar
•    Alfa-1 antitripsin yetmezliği
•    KLL ve lenfoma gibi maliğn hastalıklar
•    Herediter kompleman düzenleyici protein yetmezlikleri

AKUT NEFRİTİK SENDROM
1.    Hematüri
2.    Bir miktar oligüri ve azotemi
3.    Hipertansiyon

Bir miktar proteinüri ve ödem olsada nefrolit sendromdaki kadar belirgin değildir. Glomerül hücrelerinde proliferasyon ve lökosit infiltrasyonu bulunur. İnflamasyon kapiller duvarı zedeler, eritrositler idrara geçer ve eritrosit slendirleri oluşur.. Hemodinamik değişiklikler ile glomerül filtrasyonu azalır. SLE, mikroskobik poliarterit gibi sistemik hastalıklar veya primer glomerül hastalıkları akut nefritik sendrom yapabilir.

Akut proliferatif Glomerülonefrit
(Poststreptokoksik, Postenfeksiyöz)

Diffüz proliferatif GN en sık görülen glomerül hastalıklardan biridir. İmmun kompleksler  ile oluşur. Eksojen antijenle oluşanın prototipi postinfeksiyöz GN’dir. Pnömokok, Stafilokok, kabakulak, kızamık, suçiçeği ve Hep B sonrasında da oluşabilir. Endojen antijenlerle oluşanın prototipi SLE’de görülen lupus nefritidir.
  

Poststreptokoksik GN 
A grubu streptokok enfeksiyonundan 1-4 hafta sonra ortaya çıkar. İlk enfeksiyon faranjit veya cilt enfeksiyonudur. Hipokomplemanemi, GBM’de granüler IgG ve kompleman birikimi tipik bulgulardır. 

•    Işık mikroskobunda tüm glomerüllerde (diffüz) kapiller tomurcuklarda hücresellik artışı,  endotel-mezenjial hücrelerde şişme ve prolifasyon; nötrofil ve monosit infiltrasyonu ile ağır olgularda yarımay oluşumu
•    EM ile subendotelial, intramembranöz ve daha sık olarak subepitelyal birikimler (hörgüç şeklinde)
•    İmmunfloresan ile IgG, IgM ve C3 birikimi… Birikimler 2 ay sonra genellikle kaybolur.
Klinik bulgular ani başlar. Belirgin hematüri, az oranda proteinüri vardır. ASO yüksektir. Oligüri, azotemi ve hipertansiyon hafif-orta  derecededir. Çocuklarda %1 olguda hızlı gelişen GN veya böbrek yetmezliği oluşur. Bir kısmı kronik glomerülonefrite ilerlerken, gerisi iyileşir. Erişkinlerde %15-50 olgu kronikleşir.

Hızla İlerleyen (Kresentik) Glomerülonefrit

En kötü prognozlu glomerül hastalığıdır. Klinik olarak hızlı ve ilerleyici renal fonksiyon kaybı, ağır oligüri ile tedavi edilmezse, birkaç hafta-ay içerisinde böbrek yetmezliği ile ölüm oluşur. Glomerüllerin çoğunda yarım ay (kresent) varlığı izlenir. Bowman kapsülünde parietal epitel hücrelerinde çoğalma, monosit ve makrofaj infiltrasyonu sonucunda gelişir. Çoğu immünolojik mekanizma ile oluşur.


3 alt grubu vardır:

• Tip I RPGN = Anti  -  GBM hastalığı olup IgG ve C3’ün GBM’de diffüz birikimi vardır. Antikorlar akciğer alveol bazal membranı ile çapraz reaksiyon verip Goodpasture sendromu oluşturabilir. Antikorlar tip IV kollajenin nonkollajenöz bölgesine (alfa-3 zinciri) yöneliktir.İmmünfloresan ile bazal membran boyunca lineer birikimler görülür. Akciğer kanaması, böbrek yetmezliği birlikte olur.  Plazmaferezden faydalanabilirler.
• Tip II RPGN : İmmun kopmleks hastalığıdır. Poststrep GN, SLE, IgA nefropatileri ve Henoch – Schönlein purpurasında komplikasyon olarak gelişebilir. İmmünfloresan ile birikimler granülerdir. Plazmaferez faydasızdır. Altta yatan neden tedavi edilmelidir.
• Tip III RPGN (pausi immun tip)’de immunfloresan veya EM ile antikor ve immun kompleks varlığı belirlenemez. Çoğunda serumda  ANCA (antinötrofil sitoplazma  antikoru) bulunur. Bazı vaskülitlerde rol oynayan bir antikordur. Tip III RPGN mikroskobik poliarterit ve Wegener granulomatozu  ile ilişkili olabilir. Ama çoğu olguda tek başına ve idiopatiktir.

Her üç tipte de olguların çoğu idiopatik olup tüm tiplerde ortak bulgu ağır glomerül hasarıdır.
Böbrekler büyük soluk, olup, korteksde peteşiler mevcuttur. Belirgin yarımay oluşumu vardır. Parietal hücreler çoğalarak Bowman boşluğunu doldurur ve glomerülü sıkıştırır. Fibrin birikimi belirgin olup yarımay oluşumunu bunun başlattığı düşünülmektedir. Subepitelyal birikim görülebilirse de asıl bulgu EM  ile GBM’de yırtıklar oluşmasıdır. Zamanla yarımay yapıları skleroze olur. Tedavide steroid ve sitotoksik ilaçlar kullanılır. Yinede olguların çoğunda, dializ ve transplantasyon gerekir.

Ig A Nefropatisi
(BERGER HASTALIĞI)

Çocuk ve genç erişkinlerde ÜSYE takiben bir-iki gün içinde gros hematüri ile ortaya çıkar. Hematüri birkaç gün sürer ve birkaç ayda bir tekrarlar. Hafif proteinüri ve nadiren nefrotik sendrom gelişebilir.  Dünyada en sık görülen glomerüler hastalık olup tekrarlayan mikroskopik veya gros hematürinin en sık nedenidir. Mezenjiumda  IgA  birikir. Kesin tanı immünfloresan inceleme ile konur. Bazı HLA ve kompleman fenotipleri ile ilişkili olduğundan genetik etki sözkonusu olabilir. Virüs, bakteri, gıda proteinleri gibi etkenlerle mukozal IgA sentezinin arttığı ve bunların mezenjiuma yerleşerek alternatif kompleman yolunu uyardığı öne sürülmüştür. Çöliak hastalığında ve IgA komplekslerinin temizlenmesinde görev alan karaciğerin hastalıklarında   Berger hastalığı oluşabilir. Henoch-Schönlein purpurasında da benzer şekilde mezenjial IgA birikimi görülür ve iki hastalığın ilişkili olduğu ileri sürülmektedir.

Işık mikroskobisinde bulgular değişkendir: 
•    Glomerül normal olabilir.
•    Mezenjiumda genişleme ve proliferasyon (mezenjioproliferatif GN)
•    Bazı glomerüllerde segmental proliferasyon (fokal proliferatif GN) 
•    Nadiren belirgin kresentik GN  
 
İmmunfloresan ile karakteristik olarak mezenjiumda IgA birikimi; eşlik eden C3 ve az oranda IgG veya IgM birikimi görülür. Erken kompleman bileşikleri genellikle görülmez. Çünkü Ig A komplemanı alternatif yoldan uyarır. EM ile, mezenjiumda birikimler görülür.

Çocuklarda iyi gidişli olmakla birlikte erişkinlerde yavaş olarak ilerler. 20 yıl sonra olguların %15-40’ında KBY gelişir. Transplantasyondan sonra tekrarlayabilir.

HEREDİTER NEFRİTLER

Alport sendromu
Nefrit, sağırlık, değişik göz bozuklukları (lens dilokasyonu, posterior kataraktlar, korneal distrofi). Erkeklerde daha sık ve  kötü gidişlidir. 5-20 yaşta belirgin böbrek yetmezliği görülür. X’e bağlı, OR yada OD geçiş gösterebilir. 
Segmental glomerüler proliferasyon ve/veya sklerozis; mezenjial matriks artışı vardır. Nötral yağ ve mukopolisakkarit birikimi ile epitel hücrelerinde köpüksü görünüm ile köpük hücreleri oluşur.  Zamanla glomeruloskleroz, vasküler daralma, tübüler atrofi ve intestisyel fibrozis gelişir. EM ile bazal membranlarda incelme alanları görülür.
X’e bağlı geçiş gösterenlerde tip IV kollajen  yapısında (alfa-5 zinciri) defekt belirlenmiştir.

İnce Bazal Membran hastalığı (Beniğn familial hematüri)
GBM’ de incelme (150- 250 nm), familial asemptomatik hematüri ve iyi prognozla karakterlidir. Hafif-orta derecede proteinüri olsa da, renal fonksiyon bozulmaz. Sağırlık ve göz bozuklukları görülmez.

Fabry hastalığı 
Lizozomal depo hastalığıdır. X’e bağlı geçer. Galaktoserebrozid metabolizması bozuk olup birikir. KVS, SSS, RES hücreleri etkilenmekle birlikte en ağır bulgular böbrekte olup hastaların çoğu orta yaşta böbrek yetmezliği ile kaybedilir. Hemodializ ve/veya böbrek transplantasyonu gerekir. Başka bir bulgusu ise kırmızı-mavi cilt nodülleridir (anjiokeratom) .


Kronik Glomerülonefrit
Başlatıcı lezyonun bulguları kaybolmuştur. Fokal glomerüloskleroz, membranöz GN, membranoproliferatif GN gibi glomerüler hastalıkların son dönemidir. %20 olguda hastalık öyküsü yoktur. Genç  ve orta yaşlılarda başlangıç sıktır.
Böbrekler simetrik olarak kontrakte olup yüzeyleri kırmızı-kahverenkte ve diffüz olarak granülerdir. Glomerül ve Bowman kapsülünde yaygın skar oluşumu ve sonuçta glomerüllerin tamamen hyalinize olması sözkonusudur. Afferent – efferent artrioller arasında kan akımı gerçekleşemez. İskemiye bağlı belirgin interstisyel fibrozis, tübül atrofisi oluşur. Hipertansiyona sekonder olarak küçük – orta çaplı arter duvarları kalınlaşmış, lümenleri daralmıştır. İntersisyel lenfosit infiltrasyonu  görülür. Tüm yapılar zedelendiğinden patolojinin glomerül, tübülointersisyel böge veya damar kökenli olup olmadığı ayrılamaz ve son dönem böbrek hastalığı olarak isimlendirilir. Tedavi yapılmazsa üremi ve ölüm kuraldır. Dializ ve transplantasyon gereklidir.

Dializ Lezyonları:
•    Arteriel intimal kalınlaşma
•    Fokal kalsifikasyonlar, tübüller içerisinde kalsiyum oksalat kristalleri
•    Edinsel kistler
•    Adenom ve adenokarsinom sıklığında artış

Üremi Komplikasyonları:
•    Üremik perikardit
•    Sekonder hiperparatiroidizm sonucu nefrokalsinozis, renal osteodistrofi
•    Hipertansiyona bağlı sol ventrikül hipertrofisi
•    Üremi sonucu diffüz alveol hasarı ile üremik pnömonitis

BÖBREK HASTALIKLARI

Histoloji : 
Erişkinde her bir böbrek ortalama 150 gram ağırlığında olup, günde 1700 litreden fazla kanı işleyerek ortalama 1 litre idrar oluşturur. Bu yolla böbrek metabolizma atıklarını vücuttan atar, su ve tuz konsantrasyonunu ayarlar, plazma asid dengesini düzenler. Aynı zamanda eritropoetin, renin ve prostoglandinleri üreterek endokrin işlev görür. 

Böbrek parankimi korteks ve medulladan oluşur. Korteks 1.2-1.5 cm kalınlığında olup kapsülün altında yer alır. Medülla renal piramidlerden oluşur. Kapsülle medüller piramid arasında korteks vardır. Korteks aynı zamanda piramidi çevreleyip Bertin’in renal sütunlarını oluşturur. Bir lob, bir medüller piramid ve onu çevreleyen renal korteksden oluşur. Her medüller piramid, papilla denen apikal kısmındaki area kribroza aracılığı ile bir minör kalikse açılır. Ortalama 12 adet piramid ve minör kaliks vardır. 6 veya altındaki sayılar hipoplazik böbrek tanısını koydurur. Üç veya dört minör kaliks biraraya gelip major kaliksi oluşturur. 2-3 major kaliks birleşerek ortada renal pelvisi yapar.  Renal pelvis daralarak hilusda üreteri oluşturur ve böbreği terkeder.

Korteks ve medüllada ürifiner tübüller sırtsırta verir. Arada stroma azdır. Her tübül idrarın yapıldığı nefron ve idrarı minör kalikse boşaltan toplayıcı  duktustan oluşur. Nefron, renal korpüskül (glomerül ve Bowman kapsülü) ve renal tübülden oluşur. Renal korpüskül kortekste yerleşir. Renal korpüskülün üriner ucunda Bowman kapsülü daralarak proksimal tübülü oluşturur. Tübülün ilk kısmı, proksimal kıvrıntılı tübül mikrovillus (fırçamsı kenar) içeren kubik veya kolumnar hücrelerden oluşur. Fazla miktarda mitokondri içerir. Glomerül filtratındaki su ve tuzun %80’i şeker ve proteinin tümü burada geri emilir. Proksimal tübül düzleşip daralarak medulaya girer ve Henle kulpunun inen kolunu yapar. Kendi üzerinde kıvrılıp yukarı dönerek Henle kulpunun çıkan kolunu oluşturur. Kortekse girip distal tübüle dönüşür ve köken aldığı renal korpüsküle geri döner. 
Burada distal tübülün  makula densa denilen hücreleri, afferent arteriolün modifiye düz kas hücreleri (jukstaglomerüler hücreler) ve ekstraglomerüler mezenjial hücrelerle   (lacis hücreleri) birlikte jukstaglomerüler aparatı (JGA) oluştururlar. JGA küçük bir endokrin organ olup renin üretimi ile görevlidir. Buradan  sonra distal kıvrıntılı tübül oluşur ve aldesteron varlığında burada filtrattan tuz geri emilimi olur. Distal kıvrıntılı tübül bir segment aracılığı ile toplayıcı   duktusla birleşir ve filtart korteks ve medulladan geçerek papillaya ulaşır. Toplayıcı kanalın medüller kısmı ADH’a yanıt olarak hipertonik  medullanın su emilimi yapmasına olanak tanır ve idrarı konsantre eder. Korteksde kübodial, medullada uzun kolumnar epitel ile döşelidir.Toplayıcı duktuslar area kribroza da papillaya açılır ve içeriklerini minör kalikse boşaltır.

İPUCU
Renal korpuskül (glomerül ve Bowman kapsülü), proksimal ve distal tubül, JGA, toplayıcı duktusun proksimali korteksde yerleşir. Henlenin inen ve çıkan kolu ile toplayıcı duktusun (kanalın) distali medüllada yerleşir.

Major, minör kaliksler, renal pelvis, üreterler ve mesane ( tüm toplayıcı sistem)     değişici (transisyonel-ürotelial) epitel hücreleri ile döşelidir.
İntersisyel bölge (ekstraselüler matriks) korteksde peritübüler kapillerler ve az sayıda fibroblasttan oluşur. Ödem, inflamasyon ve fibrozis sonucunda genişleyebilir. Medüller intersisyumda ise yaşla birlikte  veya iskemi sonucunda proteoglikanlar artar.
Her iki böbrek kardiak outputun %25 kadarını alır. Total renal sirkülasyonun %90 kadarı kortekse gider, medüllanın kanlanması oldukça azdır. Renal arter hilusda ön ve arka dallara ayrılır. Bunlardan köken alan interlobar arterler, lobların arasında ilerler ve arkuat arterleri oluşturur. Arkuat arterler korteks ve medulla arasında ilerleyip interlobüler aterlere dallanır. İnterlobüler arterden köken alan afferent arteriol vasküler polden glomerüle girer, filtre olur ve efferent arteriol olarak vasküler polden çıkar. Yüzeyel nefronlardan çıkan efferent arterioller kıvrıntılı peritübüler vasküler ağı oluştururken derin yerleşimli nefronlardan çıkanlar ise medullayı besleyen vaza rektayı oluşturur.
Böbrek damarlarının yapısı patolojik açıdan önemlidir. Çoğu end arter olduğundan tıkanıklık ile beslediği bölgede enfarktüs oluşumu sıktır. Medullanın hemen hemen avasküler olması medüller nekroz riskini arttırır. 

Böbrek vücutta enfarktüsün en sık geliştiği organdır ama çoğu kez küçük odaklardan ibaret olup klinik bulgu oluşturmaz. Ayrıca arteriel dolaşım önce glomerülde filtre olup daha sonra tübülointersisyel bölgeyi beslediği için, glomerüler skleroz gibi durumlarda afferent arteriolden efferent arteriole kan geçişini bozan durumlarda, böbreğin beslenmesi bozulur. Böylece glomerülden başlayan bir patoloji zamanla diğer bölgeleride etkiler.  

Renal Korpuskülün Yapısı
Glomerüller iki tabaka epitel ile desteklenmiş kapiller yumağıdır. Viseral epitel kapiller duvar ile ilişkili olup onun bir bölümü oluşturur. Parietal epitel ise Bowman kapsülünü (üriner boşluk) döşer. Glomerül kapiller duvarı filtre eden membran görevini görür ve bazı yapılardan oluşur.

Glomerüler barier fonksiyonu ile büyük moleküllü proteinlerin permeabilitesi düşüktür. Su ve küçük  moleküllü eriyikler filtrattan geçerken albumin geçmez. Filtrasyon yüzeyi negatif yüklü olduğundan katyonik moleküllerin permeabilitesi yüksektir. Viseral epitel hücresi barierin korunmasında önemlidir ve Glomerül bazal membran (GBM) komponentlerinin çoğunun sentezler.
Filtrasyonda ilk aşama su ve küçük moleküllerin endotel hücreleri arasındaki boşluklardan geçmesidir. İkinci olarak bazal membran aşılır ve son olarak viseral epitel hücrelerinin ayaksı çıkıntılarının bazal membrana tutunması ile oluşan küçük boşluklardan filtre olurlar. Bu üç yapıda ve glomerülün destek bağ dokusunda (mezenjium) oluşan patolojiler filtrasyon fonksiyonunu bozarak glomerül hastalıklarını oluşturur. 

Böbreğin kist ve tümör dışı hastalıkları 3 başlık altında incelenir.

Lezyonun başlangıcında patolojinin nereden kaynaklandığını bulmak kolay olsa da son dönem böbrek hastalığında bu ayırım zorlaşır. Glomerülden başlayan hastalık zamanla böbrek dolaşımını bozabileceği gibi dolaşım bozukluğu olarak başlayan bir tablo, glomerülün fonksiyonunu bozabilir. Aynı şekilde tübülointersisyel nefrit zamanla glomerülde zedelenme yapabilir. 

BÖBREK HASTALIKLARI

GLOMERÜLER HASTALIKLAR

Primer :

• Lipoid nefroz
• Membranöz GN
• Fokal segmental glomeruloskleroz
• Membranoproliferatif GN
• Diffüz proliferatif GN
• Hızla ilerleyici GN
• Ig A nefropatisi
• Kronik  Glomerulonefrit

Sekonder

• SLE
• DM
• Amiloidoz
• Goodpasture sendromu
• PAN
• Wegener granülomatozu
• Henoch – Schönlein purpurası
• Bakteriel endokardit

Herediter

• Alport sendromu
• Fabry hastalığı

TÜBÜL ve İNTERSİSYUM HASTALIKLARI

Tübülointersisyel Nefrit

• Akut pyelonefrit
• Kronik pyelonefrit ve reflü nefropatisi
• İlaca bağlı intersisyel nefrit

          1-    Akut intersisyel nefrit

          2-    Kronik analjezik nefriti

• Akut tübüler nekroz
• Diffüz kortikal nekroz

KAN DAMARI HASTALIKLARI

Hipertansiyon

• Beniğn nefroskleroz
• Maliğn nefroskleroz

BÖBREK KİSTLERİ

• Basit kist
• Otozomal dominant polikistik böbrek
• Otozomal resesif polikistik böbrek
• Kistik renal displazi

ÜRİNER AKIM TIKANIKLIĞI

• Böbrek taşları
• Hidronefroz

TÜMÖRLER

• Renal hücreli karsinom
• Wilms tümörü
• Toplayıcı sistem tümörleri

           - Değişici (transisyonel) epitel hücreli karsinom

ERKEK GENİTAL SİSTEMİ

Penisin malformasyon, inflamasyon, tümörleri

•  Testis tümörleri
•  Prostatın inflamasyon, hiperplazi ve tümörleri

NEOPLAZİ

Beniğn yada maliğn her tümör iki ana komponentten oluşur.
1- Parankim: Çoğalan   tümöral   hücreler
2- Stroma: Bağ dokusu ve kan damarlarından oluşan destek doku

Belirgin kollajenöz stroma oluşumu dezmoplazi, yoğun stroma içeren tümörler skiröz olarak isimlendirilir. Karsinomlar sarkomlara kıyasla daha dezmoplazik, yani daha skiröz tümörlerdir. Örneğin: İnvaziv duktal meme karsinomu

İsimlendirme

Beniğn Tümörler:

Genellikle köken aldıkları hücre tipinin sonuna –oma eki alarak isimlendirilirler.

Yumuşak doku (mezenşimal) tümörlerinden fibroma, kondroma, osteoma gibi...

Epitelyal beniğn tümörler ise hücre tipi ve oluşturdukları yapıya göre isimlendirilir.
• Adenom : Glandüler yapılar oluşturan veya gland kökenli beniğn tümör.
• Papillom : Mikroskobik veya makroskobik parmaksı çıkıntılar yapan epitelyal beniğn tümör. 
• Kistadenom – papiller kistadenom : Özellikle over ve apendikste epitel hücreleri ile döşeli, bazen lümene papiller çıkıntılar oluşturabilen kist oluşumu ile karakterli beniğn  tümörler.
• Polip : Mide ve kolon gibi boşluklu organ-larda, mukozadan kabarık saplı veya sapsız (sesil) beniğn tümörler.                                                  

Maliğn tümörler (kanser):

• Mezenşimal kökenli maliğn tümörler,  köken aldığı  hücre tipinin sonuna sarkom eki alarak isimlendirilir. Liposarkom, Fibrosarkom, Kondrosarkom, Leiomyo-sarkom, Rabdomyosarkom vb.

• Epitelial kökenli maliğn tümörler ise köken aldığı hücre tipinin sonuna karsinom eki alırlar.  Adenokarsinom, Skuamöz hücreli (yassı epitel hücreli) karsinom, transisyonel hücreli (değişici epitel hücreli)  karsinom vb.

Beniğn gibi isimlendiren maliğn tümörler:

Seminoma, hepatoma, lenfoma, mezotelioma, kordoma, melanoma, hipernefroma (renal hücreli karsinom)

Mikst tümörler: Tek bir hücreden köken aldığı halde hem epitelial hemde mezenşimal diferansiasyon gösteren tümörlerdir. 
- Pleomorfik adenom
- Fibroadenom
- Wilms tümörü
- Sinovial sarkom
- Maliğn mezotelioma
- Uterusun mikst müllerien    (mezodermal) tümörleri (karsinosarkom)
-Memenin filloides tümörü

Örneğin: Fibroadenom ve filloides tümörleri memede lobül içi stroma hücresinden köken aldıkları halde, hem mezenşimal iğsi hücreli komponenti; hemde epitel hücreleri ile döşeli duktus ve yarık benzeri oluşumları bir ararda içerirler.

Teratom : Üç germ yaprağından köken alan germ hücre tümörüdür. Overde en sık görülen germ hücre tümörü olan matür kistik teratom (dermoid kist), kist lümeninde sebase materyal ve kıl, duvarda cilt, kas, yağ dokusu, barsak epiteli, diş yapıları gibi farklı germ yapraklarından köken alan elemanlar içerir. Genellikle baskın olan komponent ektodermdir.

Koristom : (Heterotopi) Normal bir doku örneğinin olması gerekenden farklı bir yerde bulunmasıdır. Mide mukozasında pankreas dokusu veya böbrek parankiminde adrenal dokusunun varlığı, Mekel divertikülünde mide mukozasının varlığı gibi..

Hamartom : Normalde belirli bir dokuyu oluşturan matür hücrelerin, gelişim defekti sonucu,  aynı yerde düzensiz ve disorganize kitle oluşturmalarıdır. Klinikte kitle oluşturarak tümörle karışabilir. Mikroskobik olarak ayırımı kolaydır. Akciğerde en sık görülen beniğn lezyon hamartomdur. 
 
Koristom ve hamartom tümör değil; tümöre benzer kitle yapan gelişimsel defektlerdir.

Beniğn – Maliğn Tümör Ayırımı

Diferansiasyon ve anaplazi, büyüme hızı, lokal invazyon ve metastaz ayırımda kullanılan kriterlerdir. En kesin maliğnite göstergesi metastazdır.

• Diferansiasyon : Tümörün köken aldığı hücreleri taklit edebilme yeteneğidir. İyi diferansiye tümörler düşük dereceli (grade’li), köken aldığı hücrenin özelliklerini taşıyan tümörlerdir ve mikroskobik incelemede kolay tanınırlar. Endokrin kökenli iyi diferansiye tümörler, hücrenin fonksiyonunuda taklit ederek hormon üretebilirler. Tümörün diferansiasyonu azaldıkça (az diferansiye, indiferansiye tümör) derecesi artar, prognozu bozulur ve tanısı zorlaşır.

• Anaplazi : Diferansiasyonun tamamen kaybıdır. Özellikleri: 
- Pleomorfizm: Hücre ve hücre nüvesinde, boyut, şekil ve boyanma farklılığı
- Anormal nükleer görünüm: DNA içeriği artmış, hiperkromatik ve iri nüveler, belirgin nükleol varlığı
- Mitoz: Artmış tipik ve atipik (tripolar, quadripolar) mitozlar
- Polarite kaybı: Oryantasyon bozukluğu, polarite kaybı, anarşik, disorganize büyüme
- Diğerleri: Tümör dev hücreleri, tümör merkezinde iskemik nekroz

• Displazi: Bazal membranı aşmayan, intraepitelial gelişen, hücrelerde üniformite kaybı ve yapısal düzenlemede bozulma…Displastik değişiklikler belirgin olup, epitelin tüm kalınlığını içine alıyorsa: karsinoma in situ..   Hafif ve orta dereceli displazilerde, etken ortadan kaldırılırsa, epitel çoğu kez normale döner.

• Büyüme Hızı: Maliğn tümörler beniğn tümörlere göre daha hızlı büyümekle birlikte istisnalar olabilir. Örneğin hamilelikte östrojen artışına bağlı olarak leiomyom hızla büyüyebilir.

• Lokal İnvazyon: Metastazdan sonra malğnite tanısında ikinci önemli  kriterdir. Beniğn tümörlerin çoğu kapsüllü olup çevre dokudan kolay ayrılırlar. (Kapiller hemanjiom ve pleomorfik adenom, beniğn oldukları halde halde invazivyon yapabilirler.) Maliğn tümörlerde ise çevre dokuya invazyon belirgindir ve operasyonda bir miktar normal çevre doku ile birlikte çıkarılmalıdır (radikal cerrahi).

• Metastaz : En kesin maliğnite kriteri olup primer tümörle devamlılığı olmayan tümör implantlarıdır. (Glial tümörler ve bazal hücreli karsinom maliğn olduğu halde uzak metastazları çok nadirdir.) Metastaz üç şekilde gerçekleşebilir.

1. Vücut boşlukları ve yüzeylerine direkt yayılım: En sık periton, daha nadiren plevra, perikard, subaraknoid bölge ve eklem boşluklarına olur. Peritonda over ve GİS tümörleri, plevrada akciğer ve meme karsinomları en sık rastlanan metastazlardır. Ayrıca lösemi ve lenfomada serozal yüzeylere yayılabilir. Medulloblastom ve ependimom subaraknoid yayılım gösterebilir.

2. Lenfatik yayılım: Daha çok karsinomların yayılım biçimidir. Lenf düğümü tutulumu genellikle drenaj yolunu izler. Zamanla karsinomlarda hematojen yayılım gösterebilir. Sarkom olduğu halde lenf nodu metastazı yapan tümörlere örnek olarak Kaposi sarkomu verilebilir. 
Sentinel lenf nodu: Tümörün drene olduğu lenfatik bölgede, drenajı alan ilk lenf nodudur. Tümörün içine mavi boya yada radyoaktik madde verilerek, ilk drene olduğu lenf nodu bulunur. Meme karsinomunda, sentinel lenf nodu negatif ise, aksiler küretaja gerek kalmaz. Ayrıca melanom, kolon kanseri ve diğer tümörlerde de uygulanabilir.

3. Hematojen yayılım: Sarkomlar için tipik olmakla birlikte karsinomlarda da görülebilir. Yayılım genellikle ince duvarlı venler aracılığı ile olur. Arteriel yayılımın olabilmesi için venöz sistemle akciğere gelen tümörün  akciğer engelini aşması veya primer odağın akciğerde olması gerekir. Venöz yayılım ön planda olduğundan vücutta en sık metastaza uğrayan organ  akciğer, ikinci olarak karaciğerdir. Ayrıca adrenal gland, kemik ve beyinde sık metastaza uğrayan  bölgelerdir. Karsinom olduğu halde hematojen yayılımın sık görüldüğü tümörler: Tiroid karsinomları (özellikle foliküler karsinom), prostat karsinomu, renal hücreli karsinom ve hepatoselüler karsinom

Beniğn-Maliğn Tümör Ayırımı

Leiomoyom-Leiomyosarkom ayırımı

Epidemiyoloji

Kanser Sıklığı
Organ tümörleri içerisinde, erkekde en sık görülen tümörler prostat, akciğer ve kolorektal karsinomlardır. Kadında meme, akciğer, kolon ve rektum karsinomları sıktır. Akciğer karsinomu, her iki cinste, en sık ölüme yol açan tümördür.

Coğrafi ve Çevresel Faktörler
Japonya’da mide karsinomu; ABD ve Belçika’ da akciğer karsinomu sıktır. Yeni Zelanda’ da maliğn melanom; İzlanda’ya göre 6 kat fazladır. 
Kişisel alışkanlıklar, çalışma ortamında maruz kalınan etkenler, besin maddeleri gibi pek çok çevresel etken kansere yol açabilir. Obesite risk faktörüdür.

Alkol : Orofarinks, larinks, özefagus, karaciğer kanserleri

Sigara : Ağız, farinks, özefagus, mide, pankreas, mesane, böbrek, serviks  ve en önemlisi akciğer kanserleri

Alkol ve Sigara : Üst solunum – sindirim sistemi kanserleri riskini, birlikte kullanılınca,  tek başına etkilerinden daha fazla arttırırlar.

Çalışma Ortamındaki Karsinojenler

Yaş
Kanserlerin çoğu 55 yaş üzerinde görülür. 60-79 yaş arasında, kansere bağlı ölümlerde pik oluşur. 15 yaş altı çocuklarda kanserden ölüm oranı %10 olup, ABD’de kazalardan sonra ikinci ölüm nedenidir. Akut lösemi ve SSS tümörleri, bu ölümlerin %60’ını oluşturur.

Genetik Predispozisyon

Kanserle ilişkili sendromlar üç gruba ayrılabilir.

• Otozomal dominant geçiş gösteren kanser sendromları: Tümör süpresör (baskılayıcı) gen mutasyonları ile oluşurlar.
• Otozomal resesif geçiş gösteren herediter preneoplastik sendromlar: DNA tamir defektleri bu grupta yer alır.
• X’e bağlı resesif geçen immün yetmezlik sendromları: Herediter ve edinsel immün yetmezliklerde lenfoma ve lösemi riski artar

OD herediter kanser sendromları

• Familyal retinoblastom: Genellikle bilateral, osteojenik sarkom gibi ikincil tümörler
• Familyal adenomatöz polipozis koli: Sayısız polipöz adenomlar, profilaktik kolektomi yapılmazsa 50 yaş civarında %100 kanser gelişimi

• MEN tip I: Pituiter, paratiroid, pankreas ada hücreleri adenomları
• MEN tip II: Tiroid meduller karsinomu, feokromasitoma, paratiroid tümörleri
• MEN tip III: Tiroid meduller karsinomu,  feokromasitoma, ganglionöromlar
• Nörofibromatozis tip I (von Recklinghausen hastalığı) : Multiple nöral tümörler (beyin ve optik sinir gliomları, feokromasitoma, nörofibrom, schwannom, menenjiom), café au lait lekeleri , pigmentli iris hamartomu (Lisch nodülleri), kemik defektleri ve maliğn periferik sinir kılıfı tümörü (MPSKT) riski
• Nörofibromatozis tip II: Bilateral akustik sinir tümörleri (schwannom, menenjiom) cilt tümörleri, café au lait lekeleri..  Lisch nodülleri görülmez. MPSKT riski var.
• Von Hippel-Lindau sendromu: Retina, serebellum, beyin sapı hemanjiomları, organ kistleri ve renal hücreli karsinom riski
• Wilms tümörü : Konjenital malformasyon ve böbrekte Wilms tümörü
• Li Fraumeni Sendromu: Meme, kolon kanserleri, sarkomlar gibi çok sayıda tümörler
• Herediter nonpolipoid kolon kanser (HNPCC): DNA tamir defekti…En sık görülen kanser predispozisyon sendromudur. Kolon, ince barsak, endometrium ve over tümörleri görülebilir.

OR herediter preneoplazik durumlar

• Kseroderma pigmentozum: Ciltte bazal hücreli ve skuamöz hücreli karsinom, melanom
• Bloom sendromu: Akut lösemi ve değişik  karsinomlar
• Fankoni anemisi: Akut lösemi, skuamöz hücreli karsinom ve karaciğer kanser
• Ataksi-telenjiektazi: Akut lösemi, lenfoma, meme kanseri

X’e bağlı immün yetmezlikler

• X’e bağlı agamaglobulinemi: Lenfoma ve lösemi
• Wiskott-Aldrich sendromu: Akut lösemi, lenfoma
• X’e bağlı lenfoproliferatif sendrom: EBV’e anormal yanıt ve buna bağlı B hücreli immünoblastik lenfoma

Edinsel preneoplastik durumlar:

Rejeneratif, hiperplazik, metaplazik ve displazik durumlar tümöre yatkınlık oluşturursa da tümör riski oldukça düşüktür. Kronik atrofik gastrit, ciltte solar keratoz, ülseratif kolit, oral kavite – vulva – vajen ve penisde lökoplaki ve eritroplaki, villöz  adenom, endometrial hiperplazi, skuamöz metaplazi, siroz gibi durumlar örnek verilebilir.
Ülseratif kolit, Crohn hastalığı, Helikobakter pylori gastriti, viral hepatit ve kronik pankratit gibi kronik inflamatuar olaylarda kanser riski artar. Bunun nedeni tam olarak bilinmese de, sitokinlerin trasforme hücrelerin çoğalmasını uyardığı düşünülmektedir. İnflamasyonda oluşan serbest radikaller mutajenik olabilir. Kolon kanseri gibi bazı tümörlerde COX-2 artışı belirlenmiş olup tedavide COX-2 inhibitörlerinin rolü araştırılmaktadır.

Kalıtsal Kanser Predispozisyonu

Otozomal dominant

Kanserin Oluşumu

• Kalıtsal, çevresel etkenlerle ve spontan olarak oluşabilen genetik hasar (mutasyon) kanserin temelinde yatan nedendir. 
• Genetik hasara uğrayan tek bir öncü hücre, çoğalarak tümörü oluşturur (monoklonal)
• Dört grup normal düzenleyici gende oluşan mutasyon kanser gelişiminde önemlidir: Çoğalmaya yol açan protoonkogenler; çoğalmayı durduran tümör süpresör genler; apoptoz genleri ve DNA tamir genleri…
• Genotipik ve fenotipik olarak, karsinogenez çok basamaklı bir süreçtir. Büyüyen tümörün lokal invazyon ve metastaz yapması, fenotipik olarak tümör progresyonudur. Moleküler düzeyde, tümörün progresyonu genetik lezyonların birikimi ile oluşur.

Hücre çoğalmasını sağlayan büyüme faktörleri, bunlara ait reseptörler, hücrede sinyal taşıyan proteinler ve transkripsiyon faktörlerini kodlayan genlere protoonkogen denir. Bunların mutasyonu ile ürünleri ve dolayısı ile  hücre proliferasyonu artar. Hücre çoğalmasını ve siklusunu kontrol altında tutan tümör süpresör genlerin mutasyonu ise delesyondur. Görevlerini yapamazlar ve hücre proliferasyonu kontrolden çıkar.

Protoonkogen mutasyonu (onkogen) ve ilişkili olduğu tümörler

Kromozomal translokasyonlar, onkogenleri aktive ederler. Lösemi ve lenfomaların gelişimindeki temel mekanizma budur.

Onkogen Translokasyonu

Onkogenler ve Tedavi

• ERB-B2 (HER2 neu) mutasyonu, yalnızca tümör hücrelerinde olduğundan, buna yönelik antikorlar (transtuzumab) tedavide kullanılmaktadır. Buna hedeflenmiş tedavi denir.

• Diğer başarılı bir tedavi yöntemi ise, gastrointestinal stromal tümörlerde, c-KIT’in, reseptör tirozin kinaz aktivitesinin, imatinib ile bloke edilmesidir.

• KML ve bazı ALL olgularında, tirozin kinaz aktivitesi içeren protoonkogen c-ABL, 9. kromozomdaki normal yerinden koparak 22. kromozoma geçer ve BCR geni ile birleşir. Bu füzyon ile tirozin kinaz aktivitesi artar. İmatinib mezilat, BCR-ABL tirozin kinazı hedefleyerek tedavi sağlar. Toksisitesi düşüktür.

Tümör süpresör genler ve ilişkili oldukları tümörler

Hücreler G1, S, G2 ve M (mitoz) aşamalarını içeren hücre siklusuna girerek çoğalırlar. Bu siklusu başlatan myc, ras gibi onkogenlerin siklin ve siklin bağımlı kinazları uyarması ile oluşur. Bunlar hücre proliferasyonunu arttırırlar. Tümör baskılayıcı genler olan p53, p21, p14, p16, p27 ve Rb genleri ise gerektiği zaman devreye girerek hücre proliferasyonunu durdururlar. Böylece hücre çoğalması kontrol altında tutulur. Hücreler S fazına geçtikten sonra, bağımsız olarak çoğalmayı sürdürürler. Bu nedenle tümör baskılayıcı genlerin en önemli etki bölgesi G1 den S fazına geçiştir. Rb gen ürünü olan Rb proteini nükleer bir fosfoproteindir.  Hipofosforilize olduğunda aktiftir ve hücre siklusunu G1-S fazı geçişinde durdurur. Fosforilize olduğunda inaktiftir ve hücre siklusu ilerler, hücreler çoğalmaya devam eder. 
Hücre siklusunu düzenleyen protoonkogen ve tümör süpresör genlerde oluşan mutasyonlar sonucunda hücre çoğalması kontrolden çıkar ve maliğn tümör gelişme riski artar.

Apoptoz Genleri

• BCL-2 mutasyonu ile foliküler lenfoma gelişir. Foliküler lenfomaların %80’inde t(14;18) translokasyonu ile, 18. kromozomda yerleşen BCL-2, 14. kromozomdaki immünglobülin ağır zincir bölgesine geçer ve overeksprese olur. Apoptoz engellenir. B lenfositleri birikir ve yavaş çoğalan foliküler lenfomalar oluşur.

• MYC mutasyonu hücre çoğalmasını arttırarak, BCL-2 hücre ölümünü azaltarak tümör gelişiminde işbirliği yapabilirler.

• P53 mutasyonu varsa, BAX geni uyarılamaz ve apoptoz engellenir. Tümör riski artar. ¬

DNA tamir defektleri

• Herediter Nonpolipozis kanser sendromu: Çekum ve proksimal kolonda yerleşen tümörler ile karakterli, OD geçen bir kanser sendromudur. DNA eşleşme hataları oluşur. Örneğin, A ve T yerine, G ile T birleşir. Yanlış eşleşme tamir genlerinde defekt vardır. Protoonkogen ve tümör süpresör genlerde hatalı çiftlerin birikimi ile tümör riski artar. Endometrium ve over kanseride görülebilir.

• Kseroderma pigmentozum: Güneş ışınlerındaki UV etkisi ile cilt tümörleri gelişir. Primidin rezidülerinde çapraz bağlanma sonucunda DNA replikasyonu bozulur. Nükleotid eksizyon tamirinde defekt olduğu için DNA hasarı giderilemez.

• Diğerleri: Ataksi telenjiektazi ve Bloom sendromunda ionize radyasyona; Fankoni anemisinde ise DNA’yı çapraz bağlayan etkenlere karşı aşırı duyarlılık vardır. Ataksi telenjiektazi’de Purkinje hücrelerinin ilerleyici kaybı ile serebellar ataksi, defektif lenfosit proliferasyon ve matürasyonu ile immün yetmezlik, lenfoid maliğniteler, ionize radyasyona akut duyarlılık gelişir. ATM gen mutasyonu vardır. ATM, DNA hasarı oluştuğunda p53’ü uyarır. ATM eksikse, bu oluşmaz ve DNA tamiri ya da apoptoz başlatılamaz.

• BRCA-1 ve BRCA-2 genleri: BRCA-1 gen mutasyonu ile meme, over kanserleri yanı sıra prostat ve kolon kanseri riskinde hafif artış olur. BRCA-2 gen mutasyonu ise over ve erkek meme kanseri yanı sıra, melanom ve pankratik tümör riskini arttırır. Ailesel meme karsinomlarının çoğunda, bu genlerin mutasyonu belirlenirse de, diğer genlerden farklı olarak, sporadik olgularda etkileri gösterilememiştir.

Tümörde Anjiogenez

Tümörler beslenebilmek ve metastaz yapabilmek için damar oluşumunu uyarır (anjiogenez). Anjiogenez olmadan, 1-2 mm’den fazla büyüyemezler. İki önemli anjiogenik faktör; VEGF ve bFGF’ dir. Bunlar tümör hücreleri yada stromadaki makrofajlar tarafından üretilir. Anti-anjiogenik faktörler, trombospondin-1 (tümör hücreleri üretir), anjiostatin (plazminojen yıkım ürünü), endostatin ve tumstatindir (kollajen yıkım ürünleri).  Endostanin ve tumstanin ile VEGF antikorları kanser tedavisinde denenmektedir.

METASTAZ

Tümörün Yayılımı

Tümör büyümesi ve yayılımı dört aşamada gerçekleşir.
1-Transformasyon
2-Transforme hücrelerin çoğalması
3-Lokal invazyon
4-Metastaz

Çoğalan tümör hücreleri, bir taraftan yeni mutasyonlar geçirerek farklı subklonlar oluştururlar. Metastatik özellikler içeren subklon ne kadar erken gelişirse metastaz o kadar erken olur. Metastazın gelişmesinde bazı faktörlerin rolü vardır. Önce tümör hücreleri epitelial E-Cadherin gibi tutunma moleküllerini azaltarak ana kitleden koparlar. Daha sonra integrin reseptörleri ile laminin ve fibronektine tutunarak bağ dokusuna geçerler. Tümör hücreleri ve stroma hücrelerinden salgılanan proteazlar ile bazal membran ve bağ dokusu sindirilerek hücrelerin yolu açılır. Bunlar serin, sistein ve matriks metalloproteinaz (MMP)grubu proteazlardır. Sistein grubu proteazlardan katepsin D yüksekliğinin  meme karsinomunda kötü prognoz bulgusu olduğu ileri sürülmektedir.
Damar endotelini aşarak dolaşıma giren tümör hücrelerine karşı ilk savaşan doğal öldürücü (NK) hücrelerdir. Trombositler ise tümör hücrelerinin yüzeyini örterek NK hücrelerinden korurlar  Daha sonra T lenfositleri de devreye girerek tümöre karşı savaşır. Özellikle virüs etkisi ile oluşan tümörlerde sitotoksik T lenfositleri ön plandadır. Yerleşeceği bölgeye gelince endotel hücresine tutunan tümör hücreleri dışarı çıkarak integrin reseptörleri ve proteazların yardımı ile  yerleşerek  çoğalmaya devam eder. Tümör hücrelerindeki adezyon moleküllerinden CD44 (normalde T lenfositlerinde bulunur), tümör hücrelerinin ekstravazasyon ve yerleşmesinde rol oynar. 
Hangi tümörün nereye metastaz yapacağı önceden kesin olarak belirlenemese de prostat karsinomu ön planda vertebraya;  akciğer karsinomu adrenal gland, kemik ve beyine; nöroblastom karaciğer ve kemiğe metastaz yapar. Tümör hücreleri, hedef organ endoteline tutunabilen adezyon molekülleri içerebilir. Hedef organ, tümör hücreleri için kemotaktik olan, insülin benzeri büyüme faktörü I ve II üretebilir. Antiproteaz içeren çizgili kas dokusuna tümör hücrelerinin yerleşmesi zordur . Bu nedenle çizgili kasa metastaz nadirdir. Avasküler olan kornea ve kıkırdak gibi dokulara uzak metastaz oluşmaz.

Karsinojenik Ajanlar

Kimyasal karsinojenler
İnisiasyon ve promosyon olmak üzere iki basamakta etki ederler. İnisiasyonda mutasyon oluşur. Promotörlerin etkisi ile mutant hücrenin çoğalması sağlanır ve böylece transformasyon gerçekleşir. Promotörler tek başına mutajenik değildir. Önce inisiatörlerin mutasyon oluşturması gerekir. Kimyasal karsinojenler en sık RAS mutasyonuna yol açar. DNA tamir defektlerinde inisiasyon daha kolaydır ve oluşan mutasyon tamir edilemez.

İnisiatör ajanlar:

- Direkt etkililer : Beta propiolakton, Dimetil sülfat, Diepoksibütan, asetilleyici ve alkile edici antikanser ilaçlar.  Kanser tedavisi sırasında lösemi, lenfoma ve diğer maliğniteler gelişebilir.

- İndirekt etkililer : p450 enzim sisteminde aktive edilirler. Metabolitleri karsinojeniktir. Fenobarbital p450 enzim sistemini indükleyerek indirekt etkili karsinojenlerin etkisini arttırır. Alkolde aynı şekilde etki edebildiğinden alkol ve sigaranın birlikte kullanılması riski tek başlarına olduklarından  çok daha fazla arttırır.

• Polisiklik-heterosiklik aromatik hidrokarbonlar : Benzopiren gibi ürünler sigara dumanı, tütsülenmiş veya ateşe yakın pişirilmiş ızgara etlerde bulunurlar. Cilt, akciğer ve mesane kanseri ile sarkomlara yol açabilirler.
• Aromatik amin, amid, Azo boyaları:  naftilamin , benzidin gibi ürünler karaciğerde metabolize olduğundan karaciğer ve mesane kanseri ile ilişkilidir. 
• Doğal yolla oluşanlar: Aflatoksin B1, griseofulvin, safrol, sikazin vb. Aflatoksin Aspergillus flavus ‘un ürünü  olup uygun koşullarda depolanmayan mısır, pirinç ve fındık gibi ürünlerde bulunur. Hepatoselüler karsinoma yol açar. HBV ile birlikte olduğunda, özellikle Çin gibi ülkelerde, risk çok artar.
• Nitrozamin ve amidler: Gıdalara koruyucu madde olarak katılan nitritler gastrointestinal sistemde dönüşüme uğrayarak özefagus ve mide kanserine yol açabilir.
• Aflatoksin, asbest, vinil klorid gibi meslek ortamında maruz kalınan kimyasal etkenlerde indirekt etkili karsinojenlerdir.

Promosyon : Forbol esterleri (TPA), hormonlar, fenoller, ilaçlar
Protein kinaz C aktivasyonu ile hücre çoğalmasını arttırırlar. İnisiasyon sonrası mutasyona uğrayan hücre çoğaldıkça maliğnite riski artar. Hormonlardan östrojen endometrial hiperplazi oluşturarak hücre çoğalmasını arttırır. DES kullanımı, benzer şekilde tümöre yol açabilir. Alkol ve safra tuzlarınında promotör etkisi olduğu ileri sürülmüştür.

Radyasyon karsinojenezi

• Ultraviole :UVB ışınları primidin dimerleri oluşturarak DNA mutasyonuna yol açar. Skuamöz (yassı epitel) hücreli ve bazal hücreli karsinom ile maliğn melanom riskini arttırır. İmmün yetmezlik varsa risk daha çok artar. 
• Kseroderma pigmentozum, aşırı fotosensitivite, güneşe maruz kalan ciltte 2000 kat tümör riski artışı ve bazen nörolojik anomalilerle karakterli, OR geçişli bir DNA tamir defektidir.
• İonize radyasyon : En sık lösemi (KLL hariç) ve tiroid karsinomu (papiller) görülür. Daha az oranda meme, akciğer, tükrük bezi (mukoepidermoid karsinom) tümörleri oluşur. Cilt, gastrointestinal sistem ve kemik; radyasyona bağlı tümör gelişimine nispeten dirençlidir. Yine de, yeterli düzeyde radyasyona maruz kalan her hücre, kanser hücresine dönüşebilir. Karsinojenik etkisi dışında, iyonize radyasyon, akut dönemde, hızla çoğalan hücrelerde hasar ve ölüm oluşturur. Kemik iliği hücreleri, germ hücreleri, GİS epitel hücreleri hızla zedelenir. Periferik sinir, olgun kemik ve nöronlar nispeten dirençlidir.

Enfeksiyöz Karsinojenler

DNA virüsleri:
• HPV:   Tip 16,18,31,33,35,51  serviks ve anogenital skuamöz hücreli karsinom, bazen ağız ve    larinks karsinomu, Tip 6,11 (düşük risk)  kondilom, Tip 1,2,4,7  skuamöz papillom (siğil). Maliğn tipleri direkt etkilidir. E6 proteini p53’e; E7 proteini Rb genine bağlanır ve inisiatör etki yapar. Sigara, mikrobial enfeksiyonlar, beslenme bozuklukları ve hormonal değişiklikler kofaaktör olarak rol oynar. İmmün yanıt da önemlidir.
• Epstein Barr virüsü : Burkitt lenfoma, B hücreli lenfomalar (öz. AİDS ve transplantasyon), bazı Hodgkin olguları, nazofaringeal karsinomlar (lenfoeepitelioma) ve  immun yetmezlikte leiomyosarkom gelişimine yol açar. EBV, orofarinks ve CD21 molekülü aracılığı ile B lenfositlerini enfekte eder. Enfeksiyon latent olup lenfositi öldürmez ama immortalize edebilir. EBV, direkt karsinojenik değildir. Genetik ve çevresel faktörlerde etkilidir.
• HSV tip 8: Kaposi sarkomu, AIDS’li hastada effüzyon lenfoması (B hücreli) ve mulitiple myelomda suçlanmaktadır.
• Hepatit B virüsü: Hepatoselüler karsinom ile ilşkilidir. Uzak doğu ve Afrika’da endemiktir. Tayvan’ da HBV ile enfekte olanlarda tümör riski, olmayanlara göre 200 kat yüksektir. Tek başına direkt etkili değildir. Aflatoksin ile birlikte, direkt etki yapabilir. Virüsün HBx proteini, p53’ü etkileyerek hücre çoğalmasını arttırabilir.

RNA virüsleri
• HTLV-1 : CD4+T lenfositlerinin maliğn tümörü olan T hücreli lösemi/ lenfomayı oluşturur. Japonya ve Karayiplerde endemik; diğer bölgelerde sporadiktir. Cinsel ilişki, kan ürünleri ve emzirme ile enfekte T lenfositleri bulaşır. Enfekte olanların %3-5 kadarında, 40-60 yıl sonra tümör gelişir. Lösemi yanı sıra, tropikal spastik paraparezi denilen demyelinizan hastalık, uveit ve artrit gelişebilir.
• Hepatit C virüsü : Kronik karaciğer hasarı ve inflamasyonu izleyerek oluşan rejenerasyon, genetik instabilite ve tümör gelişimine yol açabilir.

Helikobakter Pylori
Kronik gastritli hastaların %90’ında H.pylori mevcuttur. Çoğunda klinik tablo oluşturmaz. %20-30 ülsere yol açar. Az olguda karsinom ve lenfoma oluşturabilir. CagA (sitotoksin ile ilişkili gen A) geni içeren grubu ile hastalık daha sıktır. Virulansla ilişkili VacA geni, apoptoza yol açar. 
• Kronik gastrit, multifokal atrofi ve düşük asit sekresyonu, intestinal metaplazi ve displazi üzerinden, intestinal tipte gastrik karsinoma yol açar. 
• H. Pylori, B hücrelerinin aktif proliferasyon göstererek t(11;18) translokasyonu gibi genetik anomaliler edindiği lenfoid infiltrasyonlara yol açar. Mukoza ile ilişkili lenfoid doku tümörleri olan MALT (marginal zon) lenfoma oluşur. H. Pylori tedavisi ile tümör gerileyebilir.

Klinik Bulgular

• Lokal ve hormonal etkiler: Hipofiz adenomu, beniğn olduğu halde, sağlam kalan hipofizide sıkıştırarak ağır endokrinopati yapabilir. Yada lümeni tıkayan bir tümör, barsakda obstrüksiyon oluşturabilir. Endokrin organ tümörlerinde, üretilen hormon artabilir. Tümörün oluşturduğu destrüktif büyüme ülserasyon, kanama ve sekonder enfeksiyonlar oluşturabilir.

• Kaşeksi: İlerleyici kilo kaybı, güçsüzlük, iştahsızlık ve anemi ile karakterlidir. En önemli etken tümör hücreleri ve makrofajlar tarafından üretilen TNF (kaşektin) dir. Ayrıca IL-1 ve INF-gama gibi sitokinler etkili olabilir.

• Paraneoplastik sendromlar: Tümörün lokal yada uzak yayılımı veya normalde o hücre tipi tarafından üretilemeyen hormon veya peptid benzeri maddelerin üretilmesi ile oluşan klinik tablolardır. En sık görülen endokrinopati Cushing sendromudur. En sık akciğer ve özellikle de küçük hücreli karsinom ile birlikte görülür. En sık görülen paraneoplastik sendrom ise hiperkalsemidir.  Gri-siyah plaklar şeklinde hiperkeratotik lezyonlar ile karakterli Akantozis nigrikans, 40 yaş üzerinde görülürse, %50 maliğnite ile ilişkilidir. DİK, en sık akut promyelositik lösemi ve prostat karsinomu ile ilişkilidir.

Paraneoplastik Sendromlar:

• Evre : Kanserin yayılım düzeyidir. Primer lezyonun büyüklüğü, bölgesel lenf bezlerine yayılımı, uzak metastaz değerlendirilir. Metastaz yapan tümörlerde en önemli prognoz faktörü evredir.

• Derece (grade): Diferansiasyon düzeyi ve mitoz sayısının değerlendirilmesidir. GradeI-IV arası derecelendirme yapılır. Anaplazik tümörler grade IV’ dür. Evre kadar olmasa da, prognozda önemlidir.

Tanı: 
• Histolojik – sitolojik yöntemler: 
1- Sitolojik yaymalar: Pap smear, üriner sitoloji, meme başı akıntısı vb. 
2- İğne aspirasyonu: Tiroid, meme, karaciğer lezyınları vb. 
3- Biopsi yada eksizyon: İnsizyonel biopsi (tru-cut), total eksizyon yada radikal operasyon

• İmmunhistokimya:
1- İndiferansiye tümörlerde kategorizasyon: Sitokeratin pozitif ise karsinom; vimentin pozitif ise sarkom; demsin pozitif ise rabdomyosarkom gibi.. 
2- Lösemi ve lenfomaların kategorizasyonu: CD20 pozitif ise B hücreli; CD3 pozitif ise T hücreli gibi.
3- Metastatik tümörlerin kökeninin belirlenmesi: Metastaz yapan tümör hücrelerinde PSA pozitif ise, prostat karsinomu metastazıdır vb.. 
4- Prognostik ve terapötik önemi olan moleküllerin belirlenmesi: Meme karsinomunda östrogen ve progesteron reseptörlerinin varlığının belirlenmesi gibi..

• Moleküler tanı: 
1- Lösemi ve lenfomalarda gen mutasyonlarını belirleyerek tanı koyma, 
2- Tümör prognozunu belirlemek için genetik araştırma, 
3- Minimal rezidüel hastalığın belirlenmesi, 
4- Herediter kanser predispozisyonunun belirlenmesi, 
5- DNA mikroarray analiz ile kanser hücrelerinin profilinin belirlenmesi

• Flow sitometri (akım sitometrisi): 
1- Hücre yüzey antijenlerinin belirlenerek lösemi ve lenfomaların sınıflanması, 
2- DNA içeriğinin araştırılması (ploidi)

• Tümör belirleyicileri

LENF NODUNUN YAPISI

Histoloji : 
Lenf nodları kapsüllü sferik yapılardır. Konveks kenarı ve konkav kenarı (hilus) bulunur. Hilusda arter ve sinirler içeri girer; venler ve lenfatikler dışarı çıkar. Bağ dokusundan oluşan kapsül içeriye dallar verir. Her lenf bezi dış ve iç korteks ve medulladan oluşur. Dış kortekste en dışta subkapsüler sinüs bulunur. Lenfoid nodüller (folküller) dış korteksde yerleşir. İç korteksde nodüller az olup T lenfositleri baskındır. Medullada B lenfositler ve plazma hücrelerinden zengin kordonlar arsında dilate kapiller benzeri medüller lenfoid sinüsler bulunur. Tüm sinüsler retiküler hücreler ve makrofajlarca döşelidir ve lenf sıvısı içerirler. Büyük dendritik (foliküler) hücreler ise antijen tanıtıcı hücrelerdir. Lenf sinüslerden geçerken antijen ve debrisin çoğu makrofajlarca temizlenir. Enfeksiyon ve antijenik uyarı ile lenf nodları büyürler ve aktif germinal merkezler (sekonder foliküller) oluşur. Plazma hücrelerinin oranı artar.

NEOPLAZİLER

• Lenfoid neoplaziler: Olguların çoğunda neoplazik hücre, lenfosit diferansiasyonunun belirli bir aşamasına benzer. Bu özellik tanı ve sınıflamada kullanılır. 
• Myeloid neoplaziler: Myeloid seri hücrelerini (eritroid, granülositik, ve/veya trombositik) oluşturan kök hücreden gelişir. Akut myeloid lösemide immatür progenitör hücreler, kemik iliğinde birikir. Myelodisplastik sendromda inefektif eritropoez ve periferik kanda sitopeni oluşur. Kronik myeloproliferatif hastalıklarda terminal diferansiye bir yada daha fazla myeloid elemanın (ör.granülositler) üretimi artmıştır.
• Histiositozlar nadir görülür. Makrofaj ve dendritik hücrelerin proliferatif lezyonlarıdır. Langerhans hücreli histiositozlar bu grupta yer alır.

Etyoloji ve patogenez

Kromozomal translokasyon ve onkogenler:
B lenfositleri, antijenle uyarıldığında, germinal merkezlerde diferansiye olurlar. Bu sırada immünglobülin genlerinde, çift sarmallı DNA kırıklarınıda içeren  modifikasyonlar oluşur. Bu sırada oluşan hatalar onkogenik düzenlemelere ve B hücreli maliğnitelere yol açabilir. T hücre reseptör genleri stabil olduğundan, T hücreli lenfomalar daha az görülür. Myeloid neoplazilerde de kromozomal translokasyonlar sıktır ama mekanizmaları açıklanamamıştır.

Herediter genetik faktörler:
Bloom sendromu, Fankoni anemisi ve ataksi telenjiektazi gibi genomik instabiliteye yol açan hastalıklarda akut lösemi sık görülür. Ayrıca Down sendromu ve tipI Nörofibromatozis, çocukluk çağı lösemileri ile ilişkilidir.

Virüsler: 
HTLV-1 :Erişkin T hücreli lösemi ve lenfoması
EBV: Burkitt lenfoma, Hodgkin lenfoma olgularının %30-40 kadarı, immünyetmezlikte görülen B hücreli lenfomalar ve nadir NK hücreli lenfomalar
KSHV/HHV-8: Sıklıkla plevral kavitede maliğn effüzyon  şeklinde görülen B hücreli lenfoma

Çevresel etkenler: 
Helikobakter pilori enfeksiyonu, gastrik B hücreli lenfoma ile ilişkilidir. Gluten enteropatisi T hücreli intestinal lenfomaya yol açabilir. HIV enfeksiyonunda poliklonalB hücre aktivasyonu ve belirgin germinal hiperplazi nedeni ile B hücreli lenfomalar gelişebilir. Ayrıca hastalarda T hücre yetmezliğine bağlı oluşan EBV enfeksiyonu da, lenfoma riskini arttırır.

İatrojenik faktörler:
Radyoterapi ve bazı kemoterapi ajanları, hematolenfoid progenitör hücrelere mutajenik etki yaparak, myeloid ve lenfoid neoplazi riskini arttırırlar.

LENFOİD NEOPLAZİLER

Lösemi: yaygın kemik iliği tutulumu ve genellikle eşlik eden periferik kanda  çok sayıda tümör hücresi ile karakterlidir. Lenfoma ise dokuda kitle oluşumu ile karakterlidir. Lenfositik lösemi ve lenfoma arasındaki sınır her zaman net değildir. Tedavi edilemeyen lenfomalarda yaygın kemik iliği tutulumu ve periferik kanda tümör hücreleri ile lösemik dönüşüm nadir değildir. Bu nedenle lösemi ve lenfoma terimleri, daha çok, tanı anındaki yayılım düzeyi ile ilişkilidir.
Non-Hodgkin lenfomaların (NHL) 2/3’ ü ve Hodgkin lenfomaların (HL) hemen tümü, genellikle 2 cm çaptan büyük, ağrısız, lokalize yada yaygın lenf nodu büyümesi ile dikkati çeker. Non- Hodgkin lenfomaların 1/3’ ü ise cilt, mide, beyin gibi ekstranodal bölgelerde yerleşir. Lösemi, infiltrasyon nedeni ile kemik iliğinde hematopoezin süpresyonuna bağlı semptomlarla kendini gösterir. Lenfositik lenfomalar karaciğer ve dalağı infiltre ederek büyütür. Plazma hücre tümörleri iskelet sisteminde lokal kemik destrüksiyonu ve patolojik kırıklara bağlı oluşan ağrı ile dikkati çeker.

Lenfoid neoplazilerin özellikleri:

• Kesin tanı için lenf nodu yada tutulan bölgelerin patolojik incelemesi gereklidir.
• Neoplazik hücreler monoklonal olup aynı antijen dizilimini gösterir ve aynı proteini üretirler. Reaktif proliferasyonlar ise poliklonaldir.
• Çoğu (%80-85) B hücre kökenlidir. Geri kalanların çoğu T hücreli; nadiren NK hücreli lenfomalardır.
• Çoğu kez immün sistemde normal yapı ve fonksiyon bozulur ve immün anomaliler oluşur.
• Neoplastik B yada T hücreleri, normal hücrelerin davranışlarını taklit eder. Foliküler lenfomalar nodüler yada foliküler büyüme paterni gösterir. T hücreli lenfomalar parakortikal bölgelerde yerleşir. 
• Hodgkin lenfoma belirli bir düzeni izleyerek yayılır ve bu nedenle tedavi için evreleme çok önemlidir. NHL ise tanı anında çoğu kez sistemik yayılım gösterir. Bu nedenle evreleme prognoz için önemli olsa da, tedavi için çok önemli değildir.

Prekürsör B- ve T- hücre tümörleri

Akut lenfoblastik Lösemi/Lenfoma
Lenfoblast denilen immatür, prekürsör lenfositlerden oluşurlar. Çoğu (%85) prekürsör B hücrelerinden oluşan, yaygın kemik iliği ve değişken periferik kan tutulumu gösteren çocukluk çağı akut lösemileridir. Prekürsör T hücreli olanlar daha az görülüp, çoğu adolesan erkeklerde timik tutulum ile karakterli lenfoma şeklindedir. Morfolojik özellikleri benzediğinden iki grup arasındaki ayırım immünfenotipleme ile yapılır. Klinik özellikleride benzer. Olguların çoğu 15 yaş altında olup beyaz ırkta ve erkek çocuklarında biraz daha sık görülür. pre-B ALL 4 yaş civarında; pre-T ALL adolesan dönemde sıktır. Her iki tümör erişkinlerde görülebilirse de, çocuklara göre nadirdir. 
• Morfoloji: Tedavi şekilleri farklı olduğundan ALL ve AML ayırımı önemlidir. Lenfoblastların, myeloblastlardan farklı olarak, kromatini yoğun, nükleolü belirsiz olup dar ve agranüler sitoplazması vardır. Kesin tanı B ve T lenfositlerine spesifik belirleyicilerin antikor kullanarak gösterilmesi ile konur. Lenfoblastların peroksidaz pozitif granülleri yoktur ve sitoplzamada PAS pozitif materyal içerirler. Lenfoma benzeri tablo oluşturan daha çok pre-T tipidir. %50-70 olguda eşlik eden mediastinal kitle (timik tutulım) ve lenfadenopati ile splenomegali belirlenir. Hangi tipi olursa olsun, normal doku yapısını bozan lenfoblast infiltrasyonu, bazı hücrelerde çentikli görünüm, yüksek mitoz oranı, ölen hücreli temizlemek için gelen makrofajlarla oluşan yıldızlı gök manzarası benzeri görünüm mevcuttur. 
• İmmünfenotip: pre-B ve pre-T hücrelerinde bulunan TdT, >%95 olguda bulunur. T ve B hücre ayırımı için spesifik belirleyiciler kullanılır. Pre-B hücresi CD19, CD10; pre-T hücresi CD1, CD2, CD5 ve CD7. Erken pre-B ALL hücresinde sitoplazmik IgM bulunmaz. Erken pre-T hücresinde, geç pre-T hücresinden farklı olarak CD3, CD4 ve CD( bulunmaz.
• Sitogenetik ve moleküler genetik: %90 olguda lenfoblastlarda sayısal yada yapısal kromozom değişikliği vardır. En sık hiperploidi (>50 kromozom), daha nadiren poliploidi ve t(12;21), t(9;22) (Filadelfia kromozomu) ve t(4;11) translokasyonları görülür.
• Klinik: Birkaç gün yada hafta içerisinde ani klinik başlangıç; kemik iliği süpresyonuna bağlı bulgular; kemik hassasiyeti ve ağrısı; yaygın lenfadenopati, hepatosplenomegali (AML’ den sık), testis tutulumu; meningeal yayılıma bağlı santral sinir sistemi bulguları (AML’ den sık); pre-T ALL’ de büyük mediastinal damarlar ve solunum yollarına bası bulguları; 
• Prognoz: Santral sinir sistemi profilaksisi ile birlikta agresif kemoterapi %90 remisyon ve en az 2/3 olguda iyileşme ile sonuçlanır. Kötü prognoz bulguları: 1) 2 yaş altı (11. kromozomdaki MLL gen translokasyonu sık) 2) adolesan ve erişkin yaş; 3) periferik kanda 100,000 üzerinde blastik hücre;4) Çocukluk çağında %3, erişkinde %25 olguda belirlenen t(9;22) – Filadelfia kromozomu gibi sitogenetik anomaliler.. İyi prognoz bulguları: 2-10 yaş; düşük sayıda hücre, erken pre-B fenotipi, hiperploidi yada t(12;21)

WHO Klasifikasyonu

Periferik B Hücre Tümörleri

Kronik lenfositik lösemi (CLL)/ Küçük lenfositik lenfoma (SLL) 
Bu iki hastalık morfolojik, fenotipik ve genotipik olarak birbirinden ayrılamaz. Aralarındaki tek farklılık, periferik kandaki lenfositoz derecesidir. Çoğu hastada lenfosit sayımı >4000/mm3 olup lösemi tanısı alır. Batılı ülkelerde en sık görülen erişkin çağ lösemisidir. SLL ise NHL olgularının %4 kadarını oluşturur. Her iki tümörde Japonya ve Asya’ da nadirdir.

• Morfoloji: Lenf nodunu diffüz infilte eden yuvarlak, hafif düzensiz nüveli, dar sitoplazmali küçük lenfositler görülür. Arada daha büyük prolenfositler ve bunların oluşturduğu, patognomik olan  proliferasyon merkezleri vardır. Lösemik formunda kanda bulunan lenfositler frajil olup yayma hazırlanırken zedelenir ve ezilmiş hücreleri oluştururlar. Kemik iliği tutulumu lösemilerin hepsinde, lenfoma olgularının çoğunda belirlenir. Dalakda beyaz ve kırmızı pulpa ile karaciğerde portal traktüs infiltrasyonu görülür.
• İmmünfenotip: CD19, CD20, CD23 ve CD5düşük düzeyde yüzey immünglobülin ekspresyonu (IgM/ IgM ve IgD)
• Kromozom anomalisi ve moleküler genetik: Kromozomal translokasyon nadirdir. 
• Klinik: Çoğu 50 yaş üzeri (median yaş 60) erkek hastalardır (M/F: 2/1). Çoğu asemptomatiktir. Kolay yorulma, kilo kaybı, iştahsızlık görülebilir. Jeneralize lenfadenopati, hepatosplenomegali %50-60 olguda mevcuttur. Kemik iliği tutulumu olan SLL olgularında lökopeni; ağır CLL olgularında >200,000/mm3 üzeri periferik lökositoz olabilir. Hipogamaglobülinemi sıktır. %10-15 olguda ise kan elemanlarına yönelik antikorlara bağlı otoimmün hemolitik anemi yada trombositopeni görülür. Ortalama sağkalım 4-6 yıl olsa da, hafif olgular 10 yıl yada daha fazla  yaşar. 11q ve 17p delesyonları kötü prognozludur. %15-30 hastada prolenfositik transformasyon yada %10 olguda diffüz büyük B hücreli lenfomaya transformasyon (Richter sendromu) prognozu bozar ve hastalar 1 yıl içerisinde kaybedilir.

Foliküler Lenfoma
ABD’ de en sık görülen NHL olup erişkin lenfomalarının %45’ ini oluşturur. En sık orta yaşta; kadın ve erkekde  aynı oranda görülür. Avrupa ve Asya’ da daha nadirdir. Neoplastik hücreler normal germinal merkez B hücrelerine benzer.

• Morfoloji: Lenf nodunda nodüler yada nodüler/diffüz patern görülür. değişik oranlarda başlıca iki hücre tipi görülür: 1) sentrosit denilen, düzensiz yada çentikli nüveli, dar sitoplazmalı küçük hücreler (küçük çentikli hücreler) 2) birkaç nükleol ve daha geniş sitoplazma içeren sentroblastlar.. Çoğunda küçük çentikli hücreler baskındır. %10 olguda hafif derecede lenfositoz (<20,000/mm3); %85 olguda kemik iliği tutulumu vardır. Splenik beyaz pulpa ve karaciğerde portal infiltrasyon sıktır. 
• İmmünfenotip: CD19, CD20,CD10, yüzey immünglobülinleri belirlenir. CD5 (-).>%90 BCL2 protein ekspresyonu (normal foliküler hücrelerinden farkı); hemen tümünde BCL6 ekspresyonu
• Sitogenetik ve moleküler genetik: %90 olguda t(14;18) sonucu IgH lokusu ile 18. kromozomdaki BCL2 lokusu birleşir ve BCL2 ekspresyonu artar. Apoptoz engellenir ve neoplastik B hücreleri çoğalır. 
• Klinik: Ağrısız, jeneralize lenfadenopati ile bulgu verir. Ortalama sağkalım 7-9 yıldır. Tedaviye yanıt vermez. %30-50 olguda diffüz büyük B hücrei lenfomaya traansforme olur. Prognoz bozulur.

Diffüz Büyük B Hücreli Lenfoma
Tüm NHL olgularının %20; agresif lenfomaların %60-70 kadarını oluşturur. En sık 60 yaş civarında ve erkeklerde biraz daha sık görülür. Çocukluk çağı lenfomalarının %5 kadarını oluşturur.

• Morfoloji: Nispeten büyük boyutlu ( küçük lenfositten 4-5 kat büyük) lenfositler ve diffüz büyüme paterni gösterir. Çoğu kez veziküler nüveli, bazen multilobe yada çentikli nüveli hücreler görülür. Nükleol birkaç adet olup periferde yerleşebileceği gibi tek santral nükleol görülebilir. Hücreler soluk yada bazofilik geniş sitoplazmalıdır. Anaplastik tiplerinde multinükleer hücreler (Reed-Sternberg benzeri) bulunabilir.
• İmmünfenotip: CD19, CD20, bazılarında CD10 ve BCL6, çoğunda yüzey Ig var. Hepsi TdT (-).
• Sitogenetik ve moleküler profil: BCL6 mutasyonları, c-MYC muatsyonları, %10-20 olguda t(14;18) (bunlarda BCL6 mutasyonu yok)
• Onkogenik virüsler ile ilişkili subtipler: Ağır T hücre yetmezliğinde (ileri evre HIV enfeksiyonu, ağır kombine immün yetmezlik, transplantasyon) EBV etkisi ile gelişir. Ayrıca ileri evre HIV enfeksiyonunda ve nadiren HIV negatif yaşlılarda görülen vücut kavite lenfomalarında tümör hücreleri KSHV/HHV8 ile enfektedir. 
• Klinik ve prognoz: Tek bir nodal yada ekstranodal bölgede, hızla büyüyen semptomatik kitle ile karakterlidir. Waldeyer halkası, orofaringeal lenfoid doku sıklıkla tutulur. Karaciğer ve dalakta primer yada sekonder tutulum sonucu büyük kitleler oluşur. Kemik iliği geç dönemde tutulur ve lösemik tablo nadirdir. Tedavi edilmez ise öldürücüdür. Yoğun kombine kemoterapi ile %60-80 komplet remisyon ve yaklaşık %50 olguda iyileşme mümkündür.

Burkitt Lenfoma
1) Afrika tipi (endemik), 2) sporadik; 3) HIV enfeksiyonunda görülen agresif lenfomaların bir alt grubu olmak üzere farklı tipleri vardır. Tümünde histolojik görünüm aynı olsada bazı klinik, genotipik ve virolojik farklılıklar vardır.

• Morfoloji: Orta boyutlu, birkaç nükleolü olan nüveler içeren, bazofilik yada amfofilik sitoplazmalı lenfoid hücrelerden oluşan infiltrasyon görülür. Mitoz ve apoptoz sıktır. Kalıntıları fagosite eden makrofajlar nedeni ile yıldızlı gök manzarası oluşur. Kemik iliği tutulumu varsa, 2-5 nükleollü, mavi sitoplazmalı, berrak sitoplazmik vakuolleri olan hücreler şeklinde görülür.
• İmmünfenotip: Yüzey IgM, monotipik hafif zincirler, CD19, CD20, CD10 ve BCL6 gibi matür B hücre belirleyicileri
• Sitogenetik ve moleküler genetik: Tümünde 8. kromozom da yerleşen c-MYC geninde translokasyon vardır. Çoğu kez diğer bölge IgH loküsüdür t(8;14). Endemik tümörlerin tümünde; AIDS hastalarının %25’i, sporadik olguların %15-20’ sinde latent EBV enfeksiyonu vardır.
• Klinik: Endemik ve sporadik olguların çoğu çocuk ve genç erişkinlerde görülür. ABD’ de çocukluk çağı lenfomalarının %30’ u Burkitt lenfomadır. Çoğu ekstranodal yerleşir. Endemik olanlar mandibula yanı sıra böbrek, over ve adrenal gland gibi abdominal organlarda yerleşir. Sporadik olgular daha sık olarak ileoçekal bölge ve peritonda yerleşir. Kemik iliği ve periferik kan tutulumu nadirdir. Çok agresif olmakla birlikte, kısa süreli, yüksek doz kemoterapiye iyi yanıt verir. Çoğu çocuk ve genç erişkin iyileşirken, yaşlılarda kötü davranış gösterir.

Plazma Hücre Tümörleri
Tek bir homojen immünglobülin yada fragmanlarını üretip salgılayan B hücrelerinin klonal proliferasyonudur. Bu proliferasyonlar (diskraziler) çoğu kez maliğn davranış gösterir. Beyaz hücre (lökosit) neoplazilerine bağlı ölümlerin yaklaşık %15’ ini oluştururlar. Kanda belirlenen monoklonal immünglobüline M komponenti denir. Normal plazma hücreleri hafif (L) ve ağır (H) zincir çiftleri üretirken neoplazik olanlar komplet immünglobülinler yanı sıra aşırı miktarda L yada H zincirleri üretirler. Serbest hafif zincirlerine Bence Jones proteinleri denir. Küçük boyutlu olduklarından idrarla kolaylıkla atılırlar ve böbrek yetmezliği yoksa yada çok yoğun değilse, kanda belirlenemezler. Monoklonal gamopati, disparaproteinemi gibi isimler verilen bu grup tümörlerde yer alan tablolar şunlardır:

• Multiple myelom (plazma hücre myelomu) En önemli ve en sık semptomatik monoklonal gamopatidir. İskelet sisteminde yaygın odaklar yapar. Nadir görülen soliter myelom yada plazmositom ise kemik yada bazı yumuşak dokularda tek (soliter) kitle yapar.
• Waldenström makroglobülinemisi: IgM düzeyi yüksekiliğine bağlı gelişen hipervizkozite vardır. Lenfoplazmositik lenfoması olan erişkinlerde görülür.
• Ağır zincir hastalığı: Serbest H zincirleri üretip salgılayan bir gruptur. CLL/SLL, lenfoplazmositik lenfoma ve ince barsakta nadir görülen bir tümöral proliferasyon (Akdeniz lenfoması) bu tabloya yol açabilir.
• Primer yada immünosit ile ilişkili amiloidoz: Serbest L zincirleri üreten plazma hücre proliferasyonu olup amiloidoz ile sonuçlanır. Bazı hastalarda belirgin multiple myelom; bazılarında ise yalnızca kemik iliğinde minör klonal plazma hücre proliferasyonu belirlenir.
• Önemi belirlenemeyen monoklonal gamopati: Klinik bulgusu olamayan hastalarda kanda m komponentlerinin belirlenmesidir. Yaşlılarda oldukça sık olmakla birlikte semptomatik olgulara (en sık multiple myelom) dönüşüm nadirdir.

Multiple Myelom
Kemik tutulumu baskın olmakla birlikte lenf nodu, cilt gibi diğer bölgelere de  yayılabilir. Erkeklerde, yaşlılarda ve Afrika kökenli olanlarda daha sık görülür.

• Etyoloji ve patogenez: Myelom hücrelerinin proliferasyonu ve yaşaması, IL-6 başta olmak üzere, bazı sitokinlere bağlıdır. Neoplastik plazma hücreleri ve kemik iliğindeki normal stromal hücreler IL-6 üretir. Serumda IL-6 yüksekliği, kötü prognoz bulgusudur. Plazma hücrelerinin ürettiği MIP1alfa ve NF-kappaB ligand reseptör aktivatörü (RANKL) osteoklastları aktive ederek kemik yıkımına yol açar. 13q delesyonu ve Ig ağır zincir (IgH) bölgesini içeren (14q32) translokasyonlar sıktır.
• Morfoloji: İskelet sisteminde plazma hücrelerinden oluşan multifokal, destrüktif tümör odaklarıdır. Sıklık sırasına göre vertebra, kostalar, kafa tası, pelvis, femur, klavikula ve skapula tutulur. Medüller kaviteden başlayarak süngerimsi kemiği ve sonra kortikal kemiği zedeleyerek patolojik kırıklara yol açar. Radyolojik olarak 1-4 cm çapında, zımba ile delinmiş görünümde lezyonlardır. Nadiren diffüz osteopeni yapar. Kemik iliği hücrelerinin %30’ undan fazlası plazma hücrelerinden oluşur. Normal plazma hücreleri gibi perinükleer berraklaşma (Golgi aparatı) ve eksantrik nüve içerirler. Normal görünümde hücreler, plazmablastlar yada anormal görünümde multinükleer hücreler bulunabilir. Düzensiz immünglobülin üretimine bağlı hücre içi birikimler değişik görünümlere yol açar: alev kırmızısı sitoplazma (alev hücreleri); mavi görünümde üzüm tanesi benzeri sitoplazmik damlacıklar (Mott hücreleri); sitoplazmik Russel cisimcikleri; intranükleer Dutcher cisimcikleri; fibril, kristal ve globüller….Hastalık ilerlediğinde dalak, karaciğer, böbrek, akciğer, lenf nodları ve diğer yumuşak dokulara yayılabilir. Yüksek düzeyde M proteini nedeni ile eritrositler birbirine yapışarak, periferik yaymalarda rulo formasyonuna tol açar. Spesifik olmayıp immünglobülinlerin arttığı SLE ve erken HIV enfeksiyonunda da görülebilir. Hücrelerin periferik kana geçip plazma hücreli lösemi oluşturması nadirdir. Bence Jones proteinlerine bağlı myelom böbreği gelişimi önemli bulgulardan biridir. 
• Klinik:  50-60 yaş arası pik yapar. Kemik kırıkları, kronik ağrı ve hiperkalsemiye bağlı komplikasyonlar oluşur. Poliüri böbrek yetmezliğini işaret eder. Normal immünglobülin sentezinin azalması tekrarlayan enfeksiyonlara yol açar. Hücresel immünite genellikle etkilenmez. Enfeksiyonlardan sonra, en sık ölüm sebebi böbrek yetmezliğidir. Bence Jones proteinürisi, tübül epiteline toksik etki yapar. Bazı hastalarda amiloidoz gelişir. Hastaların %99’ unda kanda immünglobülin artışı ve/veya idrarda Bence Jones (hafif zincirler) proteinürisi belirlenir. Serumda en sık (%55) IgG, daha nadiren IgA yapısında M proteinleri bulunur. IgA ve IgG3 salgılayan tümörlerde daha sık olmakla birlikte, %7 olguda hipervizkozite mevcuttur. %1 olgu nonsekretuar olup serum ve idrarda M proteini olmaması, myelomu kesin olarak ekarte ettirmez. Kesin tanı kemik iliği incelemesi ile konulur. Prognoz kötüdür. Tedavi edilmeyen yaygın olgular, 6-12 ay içerisinde kaybedilir. Alkile edici ajan kemoterapisi %50-70 remisyon sağlasa da, ortalama sağkalım 3 yıl civarındadır. Bifosfonatlar kemik yıkımını azaltır. Proteazom inhibitörü olan ilaçlara duyarlıdır. 50 yaş altı hastaların az bir kısmında, allojenik kemik iliği transplantasyonu uzun süreli remisyon sağlayabilir.

Soliter myelom
Kemik yada yumuşak dokuda tek odak yapar. Nadir görülür. kemik lezyonları multiple myelomla aynı odaklarda yerleşirken, yumuşak doku lezyonları akciğer, oronazofarinks veya sinüslerde yerleşebilir. Kemik lezyonları 10-20 yıl içerisinde multiple myeloma dönüşebilir. Yumuşak dokuda yerleşenler lokal rezeksiyonla iyileşebilir.

Önemi Belirlenemeyen Monoklonal Gamopati
50 yaş üzerinde sağlıklı hastaların %1; 70 yaş üzerinde %3 kadarında serumda asemptomatik M proteinleri belirlenebilir. En sık monoklonal gamopati nedenidir. 30 yıl içerisinde multiple myeloma ilerleyebilir. Serumda monoklonal protein düzeyi <3 gr/dl  olup Bence Jones proteinürisi yoktur.

Lenfoplazmasitik lenfoma
Yaşlılarda  (6-7. dekat) görülen, B hücre tümörüdür. Neoplastik plazma hücreleri monoklonal M proteini üreterek Waldenström makroglobülinemisi denilen hipervizkozite sendromuna yol açabilir. Multiple myelomdan farklı olarak hafif ve ağır zincir üretimi dengelidir. Bu nedenle hafif zincirlere bağlı amiloidoz yada böbrek yetmezliği görülmez. Kemik lezyonu yoktur. Tanı anında kemik iliği yanı sıra lenf nodu, dalak ve karaciğer tutulumu sıktır. Sinir kökleri, meninksler ve nadiren beyine yayılabilir. Görme bozukluğu, nörolojik bulgular, kanama ve kriyoglobülinemi görülebilir. Ortalama sağkalım 4 yıldır.

Mantle Hücreli Lenfoma
4.-5. dekatta ve erkeklerde daha sık görülür. Germinal merkezleri çevreleyen normal B lenfositlerine benzeyen hücrelerden oluşur. Yuvarlak yada çentikli hücreli, küçük lenfositlerdir. Çoğunda jeneralize lenfadenopati, %20-40 olguda periferik kan tutulumu vardır. Kemik iliği, dalak beyaz pulpası, karaciğerde periportal bölgeler ve barsak tutulumu (lenfomatoid polipozis) görülebilir. İmmünfenotip olarak CD19, CD20, CD5, yüksek düzeyde yüzey Ig ağır zincirleri, silkin D1 proteini içerirler.  11. kromozomdaki siklin D1 loküsü ve 14. kromozomdaki IgH loküsünü içeren translokasyon (t(11;14) ile ilişkilidir. Siklin D1 ekspresyonu artarak, hücre siklusunda G1-S fazı geçişini kolaylaştırır. Ağrısız lenfadenopati, %50 splenomegali ve gastrointestinal sistem tutulumu görülebilir. Kötü prognozlu olup ortalama sağkalım 3-4 yıldır. Tedaviye yanıt vermez.

Marjinal Zon Lenfomalar
Lenf nodu, dalak yada ekstranodal yerleşimli B hücre tümörleridir. Mukozal bölgelerde görüldüğünde maltoma da denir. Postgerminal bellek B hücrelerinin özelliklerini taşır. Ekstranodal olanlar enfeksiyoz yada otoimmün lezyonlar ile ilişkilidir (Sjögren sendromu, hashimoto tiroiditi, H. Pylori gastriti). Uzun süre lokalize kalırlar ve etken uzaklaştırıldığında gerileyebilirler. Geç dönemde uzak yayılım yada diffüz büyük hücreli lenfomaya transformasyon görülebilir.

Hairy Cell Lösemi
Tüm lösemilerin %2’ sini oluşturur. Orta yaşlılarda sıktır. Erkeklerde 4 kat fazla görülür. Hücrelerin saç benzeri çıkıntıları faz-kontrast mikroskobunda daha iyi görülür. Hücrelerin açık mavi sitoplazmaları ve köpük benzeri çıkıntıları vardır. Retikülin fibrilleri ile döşeli ekstraselüler matriks içine yerleştikleri için, kemik iliği aspiratlarına gelmezler. Dalakda kırmızı pulpada infiltrasyon ve beyaz pulpada obliterasyon ile bifteğe benzer kırmızı görünüm olur. Hepatik portal infiltrasyon sıktır. İmmünfenotipik olarak CD19, CD20, CD11c, CD25, CD103, yüzey immünglobülinleri belirlenir. Bellek B hücre özellikleri taşır. En sık masif splenomegali, daha nadiren hepatomegali ve çok az olguda lenfadenopati vardır. Pansitopeni yarısından fazlasında görülür ve enfeksiyonlara yol açabilir. Monositopeniye bağlı atipik mikobakteri enfeksiyonları riski artmıştır. Bazı kemoterapötiklere duyarlı olup uzun süreli remisyon sağlanabilir.

Periferik T ve NK Hücre Tümörleri

Periferik T Hücreli Lenfoma, nonspesifik
Küçük, orta ve büyük boyutlu maliğn T lenfositlerinden oluşan diffüz infiltrasyondur. Eozinofil ve makrofajlardan oluşan reaktif hücrelerde infiltrasyona eşlik eder. Sıklıkla belirgin anjiogenez görülür. İmmünfenotipleme ile tanı konur. CD2, CD5, CD3 ve T hücre reseptörleri belirlenir. Bazen CD4 yada CD8 mevcuttur.Jeneralize lenfadenopati, eozinofili, kaşıntı, ateş ve kilo kaybı görülür. Diffüz büyük B hücreli lenfomaya göre daha kötü prognozludur.

Anaplastik Büyük Hücreli Lenfoma
2p23 bölgesindeki ALK geninde mutasyon vardır. At nalı benzeri nüve ve geniş sitoplazmalı anaplastik hücreler görülür. Metastatik karsinom ile karışabilir. ALK mutasyonu içeren formlar çocuk ve gençlerde görülür. Yumuşak doku tutulumu sıktır ve iyi prognozludur. ALK  negatif olanlar yaşlılarda görülür ve kötü prognozludur.

Erişkin T Hücreli Lösemi/Lenfoma
CD4+ T lenfositlerinin tümörü olup HTLV-1 virüsü ile ilişkilidir. Japonya, batı Afrika ve Karaib adaları gibi, virüsün endemik olarak bulunduğu yerlerde daha sık görülür. Cilt lezyonları, jeneralize lenfadenopati, hepatosplenomegali, periferik lenfositoz ve hiperkalsemi ile karakterlidir. Tutulan bölgeler ve periferik kanda multilobe  nüveli (çiçek hücreleri) hücreler görülür. Birkaç ay- bir yıl içerisinde, agresif kemoterapiye rağmen, hastalar kaybedilir. HTLV-1 virüsü, ayrıca santral sinir sisteminde progresif, demyelinizan hastalığa yol açabilir.

Mikozis Fungoides/Sezary Sendromu
CD4+ T lenfositlerinin maliğn tümörüdür. Cilt tutulumu ön plandadır. İnflamatuar premikotik faz, plak fazı ve en sonunda tümör fazı gelişir. Epidermis ve üst dermisi infiltre eden maliğn hücrelerin serebriform nüveleri vardır. Ekstrakutanöz yayılım lenf nodu ve kemik iliğine olur. Sezary sendromunda jeneralize eksfoliatif eritrodermi ve eşlik eden Sezary (serebriform) hücrelerini içeren lösemi vardır. Yavaş gidişli olup ortalama sağkalım 8-9 yıldır.

Büyük Granüler Lenfositik Lösemi
Nadirdir. T hücresi yada NK hücresinden oluşan iki farklı tipi vardır. Erişkinde görülür. Hafif-orta dereceli lenfositoz mevcut olup  lenfadenopati ve hepatomegali genellikle görülmez. Mavi sitoplazmalı, azurofilik granüllü hücreler görülür. Nötropeni, anemi sıktır. Romatolojik hastalık sıklığı artar. Felty sendromunda, bazı olgularda romatoid artrit, splenomegali ve nötropeninin altında yatan sebep, bu lösemi olabilir. T hücreliler daha yavaş gidişli olup NK hücreliler kötü prognozludur.

Ekstranodal NK/T Hücreli Lenfoma
Asya’ da daha sıktır. Eskiden lethal midline granülom adı verilirdi. En sık nazofarinkste, destrüktif orta hat kitlesi şeklinde, daha nadiren cilt ve testisde yerleşir. Tümör hücreleri küçük damarları infiltre ederek nekrozlara yol açar. Hücre sitoplazmalarında, NK hücreleri gibi azurofilik granüller vardır. EBV ile ilişkili olabilir. cKIT, p73 ve p53 mutasyonları belirlenebilir.

HODGKİN LENFOMA

Primer olarak lenfoid dokuları tutan bir hastalıktır. Tek bir lenf nodu veya nod zincirinde gelişip ilişkili olduğu lenf nodlarına yayılır.

• Reed-Sternberg (RS) denilen  neoplastik dev hücreler
• Ateş gibi belirgin klinik bulgular  ile NHL’dan ayrılır
  Reed- Sternberg hücreleri germinal merkez yada post-germinal merkez B hücrelerinden köken alırlar. Bu nedenle Hodgkin lenfoma B hücre tümörü olarak kabul edilmektedir. Genç erişkinlerde en sık görülen maliğn tümörlerden biri olup tanı anında ortalama yaş 32 dir. Tedavide gelişmeler sonucunda çoğu olguda iyileşme sağlanmaktadır. 

WHO sınıflaması:

• Nodüler sklerozis
• Karışık hücreli
• Lenfositten zengin
• Lenfositten fakir
• Lenfosit baskın

İlk dört grupta Reed-Sternberg hücreleri benzer immünofenotipe sahip iken, lenfosit baskın tipinde farklı yapıda B hücre fenotipi vardır. Bu nedenle ikl dört tipi klasik subtipler olarak kabul edilir. 
Morfoloji: Tanı için önemli olan RS hücrelerinin görülmesidir. Çok sayıda loba sahip tek yada birkaç nüveli hücreler olup küçük lenfosit boyutunda, inklüzyona benzeyen nükleolus içerirler. Sitoplazma geniştir. Mononükleer varyantları nükleolusu belirgin, tek nüve içerir. Laküner hücreler nodüler sklerozis tipinde belirgin olup berrak sitoplazma nedeni iel boşluk içinde gibi görülür. Klasik olgularda, Reed-Sternberg hücreleri ölüp piknotik büzüşmüş hücrelere dönüşebilir (mumyalaşma). Lenfohistiositik varyantlar (L&H) polipoid nüveleri ile patlamış mısıra benzer (popkorn). Nükleoller belirgin değildir ve lenfosit baskın tipte görülürler. Enfeksiyöz mononükleoz, solid doku tümörleri ve NHL olgularında Reed-Sternberg hücrelerine benzeyen hücreler görülebilir. Bu nedenle Hodgkin lenfoma tanısı için eşlik eden reaktif lenfosit, plazma hücreleri ve eozinofillerinde görülmesi gerekir. Önce nodal, sonra splenik, sonra hepatik ve en sonunda kemik iliği ve ekstranodal tutulum gösterir. Sınırlı tutulum olan olgularda lokal radyoterapi ile iyileşme sağlanabilir. Evreleme tedavi için önemlidir.

• Nodüler sklerozis tipi: En sık görülen tip (%65-70). Laküner hücreler ve lenf nodunu nodüllere ayıran kollajen bantlar görülür. F=M. Alt servikal, supraklaviküler ve mediastinal lenf nodu tutulumu sıktır. Ergenlik ve genç erişkinlerde sık olup nadiren EBV ile ilişkilidir. Prognozu mükemmeldir.
• Karışık hücreli tip: %20-25 olguyu oluşturur. Küçük T lenfositi, eozinofil, plazma hücresi ve beniğn makrofajlardan oluşan hücrelerin arasında diagnostik ve mononükleer Reed-Sternberg hücreleri  görülür. Erkeklerde daha sıktır. %70 kadar olguda EBV ile ilişkilidir. İleri yaşta, sistemik semptomlarla birlikte olup sıklıkla ileri evrededir. Yine de prognoz çok iyidir. 
• Lenfositten zengin tip: Nadirdir. Mononükleer ve diagnostik Reed-sternberg hücrelerinin sık olması ile lenfosit baskın tipten ayrılır. Bu hücreler CD20 (-), CD15 ve CD30 (+)%40 olguda EBV ile ilişkilidir. Prognozu çok iyi yada mükemmeldir.
• Lenfositten fakir tip: En az görülen tiptir. Lenfositler az olup Reed-Sternberg hücreleri ve pleomorfik tipleri sıktır. Büyük hücreli NHL ile karışır. Yaşlılarda daha sık görülür. HIV (+) kişilerde, geri kalmış toplumlarda daha sık olup sıklıkla EBV ile ilişkilidir. İleri evre ve sistemik bulgular sık olup diğer tiplere göre kötü prognozludur.
• Lenfosit baskın tip: Nadirdir. Olguların %5 kadarını oluşturur. Beniğn histiositler ile karışık küçük lenfosit infiltrasyonu görülür. Tipik Reed- Sternberg hücreleri azdır. Lenfohistiositik varyant (popkorn hücre) sıktır.  Eozinofil, plazma hücresi ve nötrofiller az olup nekroz ve fibrozis izlenmez. L&H varyant CD20 gibi B hücre ve BCL6 gibi germinal merkez fenotipi gösteir. %3-6 olguda diffüz B hücreli lenfomaya dönüşür. EBV ile ilişkili değildir. Hastaların çoğu 35 yaş altı, erkeklerdir. Servikal yada aksiller lenfadenopati sık olup mediasten yada kemik iliği tutulumu nadirdir. Tekrarlama riski olsa da, prognoz mükemmeldir.

Etyoloji ve patogenez:
Olguların bir kısmında EBV ile ilişki gösterilmiştir. Reed-Sternberg hücrelerinin salgıladığı IL-5, IL-6, IL-13, TNF, GM-CSF gibi sitokinler reaktif hücrelerin birkimine yol açar. Reed-Sternberg hücreleri anaploid olup klonal kromozom anomalileri içerirler.

Klinik: Lenf nodlarında ağrısız büyüme olur. Kesin tanı biopsi incelemesi ile konur. İyi prognozlu tiplerde, hasta genç ise, genellikle evre I yada II ‘de tanı konur. İleri evrelerde yada karışık hücreli ve lenfositten fakir tipte sistemik bulgular mevcuttur. Nadir görülen bir paraneoplastik semptom, alkol alan hastalarda lenf nodu ağrısıdır. Hücresel immünite bozukluğuna bağlı kutanöz anerji sıktır. Tümör tipinden çok, evre önemlidir. Evre I ve IIA’ da iyileşme oranı %90 olup ileri evrelerde bile  5 yıllık remisyon %60-70 civarındadır. Uygulanan uzun süreli kemoterapi ve radyoterapi sekonder kanserlere yol açabilir. Myelodisplastik sendrom, akut myeloid lösemi ve akciğer kanseri en sık görülen tümörlerdir. Ergenlik çeğında, göğüs bölgesine radyoterapi uygulananlarda meme karsinomu görülebilir. Radyoterapinin nonneoplastik komplikasyonları pulmoner fibrozis ve aterosklerozdur. Yeni tedavi yöntemleri ile bu komplikasyonlar azalmıştır.

MYELOİD NEOPLAZİLER

• Akut myeloid neoplaziler: İmmatür myeloid hücrelerin kemik iliğinde birikip normal hematopoezi baskılamasıdır.
• Myelodisplastik sendromlar inefektif eritropoez ve sitopenilerdir.
• Kronik myeloproliferatif bozukluklar termianl diferansiye myeloid hücrelerin üretiminin artışıdır.

Akut Myeloid Lösemi
15-39 yaş arası erişkinlerde daha sık olup nadiren çocuk yada yaşlılarda görülebilir. Çoğunda terminal myeloid diferansiasyonu engelleyen genetik değişiklik vardır. Bu nedenle normal hücrelerin yerinde blastlar birikir. Anemi, nötropeni ve trombositopeni gelişir. Sitotoksik ilaçlar ile lösemik klonun temizlenmesi ve normal hematopoezin sağlanmasına çalışılır. Akut promyelositik lösemide retinoik asidin farmakolojik dozları kullanılır.

AML FAB SINIFLAMASI

• MO Minimal diferansiye AML: %2-3. Blastlar myeloblast belirleyicilerini içermez (myeloperoksidaz negatif) ama myeloid seri antijenleri vardır ve ultrastrüktürel olaral myeloblastlara benzerler
• M1 Diferansiasyon göstermeyen AML: %20. İmmatürite belirgin ama >%3 blast peroksidaz pozitif; nadir granül yada Auer çubukçuğu 
• M2 Matür AML: %30-40. Granülosit yönünda tam matürasyon; çoğu olguda Auer çubukcuğu mevcut; çoğunda t(8;21) ile ilişkilidir.
• M3 Akut promyelositik lösemi: %5-10: Çoğu hipergranüler promyelosit, çoğunda Auer cisimciği, hastalar daha genç (ortalama yaş 35-40); DIk insidansı yüksek; çoğunda t(15;17)
• M4 Akut myelomonositik lösemi: %15-20.Myelositik ve monositik diferansiasyon; myeloid elemanlarda değişken matürasyon; monoblastlar nonspesifik esteraz içerir. İnv(16) ile ilşkilidir.
• M5 Akut monositik lösemi: %10: M5a: kemik iliği ve kanda monoblast (peroksidaz -; nonspesifik esteraz+)ve promonositler M5b: periferi kanda matür monositler; her ikiside yaşlılarda sık, organomegali, lenfadenopati ve doku infiltrasyonu
• M6 Akut eritrolösemi: %5. Displastik eritrioid prekürsörleri ve non-eirtroid hücreler, <%30 myeloblastlar, ileri yaş, primer olguların %1’i; tedaviye sekonder gelişenlerşn %20’ si. 
• M7 Akut megakaryositik lösemi: %1. megakaryosit seri balstaları baskın; trombosit spesifik antikorlar ile pozitif (GPIIb/IIIa yada vWF antikorları); myelofibrozis yada retikülin artışı

Morfoloji: Kemik iliğinde myeloid blastların %20 yada daha fazla oranda olması ile tanı konur. Birden fazla tipte blast görülebilir. Myeloblastlar 2-4 nükleollü, lenfoblastlara göre daha geniş sitoplazmalı hücrelerdir. Sitoplazmada azurofilik, peroksidaz pozitif granüller vardır. Auer cisimcikleri kırmızı boyanan, peroksidaz pozitif yapılar olup anormal azurofilik granüllerdir. Pek çok olguda bulunsa da, en sık t(15;17) ile (akut promyelositik lösemi) ilişkilidir. Myeloid diferansiasyonu gösterir. Monoblastlar kıvrıntılı yada multilobe nüveler içeir. Auer cisimciği içermezler. Peroksidaz negatif; nonspesifik esteraz pozitiftirler. Megakaryositik diferansiasyonda, fibrojenik sitokinlere bağlı kemik iliğinde fibrozisi gelişir. Eritroid diferansiasyon nadirdir. Nadiren periferik kanda blast görülmez (alösemik lösemi). Bu nedenle pansitopenik hastalarda, lösemiyi ekarte etmek için kemik iliği incelemesi yapılmalıdır.

Klinik: Klinik bulgular ALL’ ye benzer. Haftalar yada birkaç ay içerisinde anemi, nötropeni ve trombositopeniye bağlı halsizlik, ateş, spontan mukozal yada kutanöz kanamalar görülür. En çarpıcı klinik bulgu, trombositopeniye bağlı oluşan kanamalardır. Kutanöz peteşi, ekimoz, serozal kanamalar, gingive ve üriner sistemde mukozal kanamalar sıktır. Akut promyelositik lösemide (M3), lösemik hücreler prokoagulan ve fibrinolitik faktörler üreterek kanama diatezini arttırırlar. Oral kavite, cilt, akciğer, böbrek, mesane ve kolonda mantar, pseudumonas ve diğer fırsatçılara bağlı enfeksiyonlar sıktır. Dokularda infiltrasyon daha nadirdir. Hafif lenfadenopati ve organomegali görülebilir. Monositik diferansiasyonda (M4, M5)cilt (lösemi kutis) ve gingiva infiltrasyonu görülebilir. ALL’ ye kıyasla SSS infiltrasyonu nadirdir. Çok nadiren kemik iliği yada periferik kan tutulumu olmadan kitle şeklinde bulgu verir (granülositik sarkom, meloblastoma, kloroma) ve birkaç yıl içinde sistemik AML’ ye dönüşür.

Prognoz: Tedavisi zordur. Kemoterapi ile %60 remisyon olsada, 5 yıllık hastalıksız dönem %15-30 olguda sağlanabilir. t(8;21) yada inv(16) le ilşkili olan olgularda prognoz nispeten iyidir. Önceden myelodisplastik sendromu olanlarda yada genotoksik tedavi alanlarda prognoz kötüdür. Yüksek riskli gruplar ve tekrarlama gösterenlere kemik iliği transplantasyonu uygulanır. T(15;17) ile ilişkili olanlarda vitamin A türevi retinoik asid, neoplastik promyelositlerin nötrofillere diferansiye olmasına yol açar. Nötrofillerin ömrü kısa olduğundan, kemik iliği temizlenir ve normal hematopoez için yer açılır. Tek başına uygulanırsa, tekrarlamalar sıktır.

Myelodisplastik Sendromlar
İnefektif eritropoez ile ilişkili matürasyon defekti ve AML riski olan, klonal kök hücre hastalığıdır. Kemik iliği kısmen yada tamamen mutant multipotent kök hücreler ile doludur. Bu hücrelerin eritrosit, granülosit yada trombositlere diferansiasyon kapasitesi korunmuş olmakla birlikte inefektif yada düzensiz matürasyon mevcuttur. Periferik kanda sitopeni gelişir.

• İdiopatik yada primer olan 50 yaş üzerinde ve yavaş gelişir.
• Tedaviye bağlı gelişen (t-MDS) genotoksik ilaç yada radyoterapiye sekonder olarak, tedaviden 2-8 yıl sonra gelişir. Tedaviye bağlı olgularda AML riski daha fazla olup daha çabuk gelişir.

Patogenez: Patogenezi bilinmez. Tanı anında kemik iliği genellikle hiperselüler olmakla birlikte, normo-hiposelüler olabilir. myelodisplastik progenitörlerde apoptozun artmış olması, inefektif eritropoez bulgusudur. Primer ve t-mds olgularında benzer kromozom anomalileri vardır: monozomi5, monozomi7, 5q ve 7q delesyonları, trizomi 8 ve 20q delesyonu.

Morfoloji: Lenfoid seri dışındaki tüm serilerde displastik diferansiasyon görülür. Halkalı sideroblastlar, Prusya mavisi ile boyanırsa eritrositlerde demir içeren perinükleer granüller (mitokondriler), B12 yada folat eksikliğine benzeyen megaloblastoid matürasyon, nükleer tomurcuklanma anomalileri bulunabilir. Nötrofillerde sekonder granüllerde azalma, toksik granülasyon ve/veya Döhle cisimcikleri görülebilir. Yalnız iki nükleer lob içeren nötrofiller (Paeudo-Pelger-Hüet hücreleri) sık olup nükleer segmentasyon içermeyen nötrofiller bulunabilir. Tek nükleer lob yada çok sayıda ayrı nüve içeren megakaryositler karakteristiktir. Myeloblastlar artmış olsa da, hücrelerin %20’ sinden azını oluşturur. Periferik kanda pseudo-Pelger-Hüet hücreleri, dev trombositler, makrositler, poikilositler, nispi yada tam monositoz belirlenir. Periferik lökositlerin %10’undan azı myeloblastlardan oluşur.

Klinik: Primer MDS 60 yaş üzerinde, güçsüzlük, enfeksiyonlar, kanamalar ile bulgu verir. Yaklaşık yarısında, rutin incelemeler sonucunda tanı konur. Kemik iliği yada kanda çok sayıda blast varlığı, ağır sitopeni, yüksek AML riski ve kötü prognoz ile ilişkilidir. Kromozomal anomali ve sitopeninin derecesi bağımsız risk faktörleridir. Ortalama sağkalım 9-29 ay olup iyi prognozlu olgular 5 yıl yada daha fazla yaşar. %10-40 olguda AML gelişir. T-MDS daha kötü prognozlu olup ortalama sağkalım 4-8 aydır. Genç hastalarda kemik iliği transplantasyonu yaralı olabilir. Yaşlılarda antibiotik ve transfüzyonlar ile destek tedavi uygulanır.

Kronik Myeloproliferatif Hastalıklar
Neoplastik hücre multipotent progenitör hücre olup matür eritrosit, trombosit, granülosit, monosit ve bazı olgularda lenfositleri oluşturabilir. Kronik myeoid lösemide ise, pluripotent kök hücre lenfoid ve myeloid seriyi oluşturur. En sık görülen 4 hastalık: 1) Kronik myeloid lösemi, 2) Polisitemia vera, 3) Esansiyel trombositoz, 4) Primer myelofibroz.. Neoplastik kök hücreler dolaşımda gezebilir; dalak gibi organlara yerleşip, ekstramedüller hematopoez odakları oluşturabilir. Hemen tümünde splenomegali mevcuttur. Kemik iliğinde fibrozis ve sitopeni görülebilir. Tümü zamanla akut lösemiye dönüşebilir.patolojik bulgular spesifik olmayıp klinik ve laboratuar bulguları ile birlikte değerlendirilir. KML olgularında belirlenen Philadelphia kromozomu (Ph), diğer kronik myeloproliferatif hastalıklarda görülmez.

Kronik Myeloid Lösemi
Daha çok 25-60 yaş arası erişkinlerde görülüp 4. ve 5. on yılda pik yapar. Diğer kronik myeloproliferatif hastalıklardan belirli bir moleküler anomali ile ayrılır: 9. kromozomda yerleşen ABL geni ve 22. kromozomda yerleşen BCR genini çeren translokasyon (Ph). Sonuç olarak oluşan BCR-ABL füzyon geninin ürettiği füzyon proteini, tirozin kinaz aktivitesine yol açar. Hücre çoğalması artar, apoptoz azalır. Düzensiz myeloproliferasyon oluşur. %90 olguda Ph kromozomu (t(9;22) belirlenir.

Morfoloji: Normal kemik iliği %50 hücre, %50 yağdan oluşur. KML’ de %100 hücreseldir. Hücrelerin çoğu olgunlaşmakta olan granülosit prekürsörleridir. Megakaryositler artmış olup bir kısmı küçük displastik yapıdadır. Eritrosit progenitörleri normal yada azalmıştır. Karakteristik bir bulgu buruşuk , yeşil-mavi sitoplazmalı histiositlerdir (deniz mavisi histiositler). Retikülin lifleri artmıştır. Periferik kanda lökositoz genellikle 100,000/mm3 ün üzerindedir. Dolaşan hücrelerin çoğu nötrofil, metamyelosit, ve myelositler olup myeloblastlar %10’ un altındadır. Eozinofili ve bazofili sıktır. Erken dönemde %50 trombositoz mevcuttur. Splenik kırmızı pulpada neoplastik ekstramedüller hematopoez nedeni ile belirgin splenomegali ve fokal enfarktüs sıktır. Hepatomegali ve hafif lenfadenopati belirlenebilir.

Klinik: Sinsi başlar. Hafif-orta derecede anemi, hipermetabolizm, çabuk yorulma, kilo kaybı, halsizlik ve iştahsızlık vardır. Bazen ilk bulgu splenomegaliye bağlı karında gerginlik yada splenik enfarktüse bağlı sol üst kadran ağrısı olabilir. Tedavi edilmese bile, 3 yıllık sağkalım mümkündür. 3 yıl kadar sonra %50 olgu hızlanma fazına geçer. Anemi ve trombositopeni artar; bazen belirgin bazofili oluşur. 6-12 ay içerisinde bu faz yerini akut lösemi benzeri bir tabloya bırakır (blast krizi). Geri kalan %50 olguda, hızlanma fazı olmadan blastik kriz gerçekleşir. Blastik krizde, %70 myeloblastlar görülür. Geri kalanın çoğunda Tdt, CD10 ve CD19 içeren B hücre belirleyicileri mevcuttur. Nadiren T blastik hücreler görülür. BRC-ABL kinaz inhibitörü olan ilaçlar %90 remisyon sağlar ama blastik krizler engellenemez. Blastik krizde, erken dönemde tedaviye yanıt versede; rekürrens çabuk olup tedaviye dirençli hale dönüşebilir. Bu nedenle, gençlerde, stabil dönemde uygulanan allojenik kemik iliği transplantasyonu en etkili tedavi yöntemidir. Uygun donör bulunduğunda, iyileşme oranı %75 civarındadır.

Polisitemia Vera
Kemik iliğinde eritrod, granülositik ve megakaryositik elemanların artışına yol açan multipotent myeloid kök hücre neoplazisidir. Eritrositoz (polisitemi), granülositoz ve trombositoza yol açar. Serum eritropoetin düzeyleri çok düşüktür. Kemik iliği hiperselüler olsada, bir miktar yağ dokusu mevcuttur. %10 olguda retikülin lifleri artmıştır. Erken dönemde konjesyona bağlı hafif organomegali belirlenir. Periferik kanda bazofiller artmış olup anormal büyük trombositler görülür. Geç dönemde kemik iliğinde yaygın fibrozis, dalak ve karaciğerde ekstramedüller hematopoeze bağlı belirgin organomegali gelişir. AML’ ye dönüşüm nadirdir.

Klinik: 60 yaş civarında sıktır. Eritrosit ve hematokrit artışına bağlı bulgular oluşur. Hematokrit artışı genellikle kan volümünde artış ile birliktedir. Venöz dolaşım genişler. Hastalar pletorik ve siyanotiktir. Baş ağrısı, hipertansiyon, gastrointestinal semptomlar sıktır. Bazofillerden açığa çıkan histamine bağlı kaşıntı ve peptik ülser gelişebilir. Anormal kan akımı ve trombosit fonksiyonuna bağlı kanama ve trombüsler gelişir. %25 olguda ilk bulgu derin venöz trombüsler, myokard enfarktüsü ve inmedir. Ayrıca Buu-Chiari sendromu, portal ve mezenterik trombüslere bağlı barsak enfarktüsü, beyin venöz sinüslerinde trombüse bağlı hemorajik inmeler görülebilir. Burun ve diş eti kanamaları sık olup %5-10 olguda hayatı tehdit eden kanamalar oluşur.

LANGERHANS HÜCRELİ HİSTİOSİTOZ

Dendritik yapıdaki Langerhans hücreleri HLA-DR, S-100 ve CD1a eksprese ederler. Belirgin, vakuollü sitoplazma ve  yarık yada katlantı içeren veziküler nüveleri vardır. Sitoplazmada Birbeck granülleri karakteristiktir.

Multifokal multisistem Langerhans hücreli histiositoz (Letterer-Siwe hastalığı) en sık 2 yaş altında görülür. sebooreik döküntülere benzeyen cilt lezyonları, hepatosplenomegali, lenfadenopati, pulmoner lezyonlar ve sonunda destrüktif kemik lezyonları gelişir. Kemik iliği infiltrasyonu pansitopeni, tekrarlayan otitis media ve mastoidit gibi enfeksiyonlar görülebilir. Tedavi edilmez ise öldürücüdür. Yoğun kemoterapi ile 5 yıllık sağkalım %50’ dir.

Unifokal unisistem Langerhans hücreli histiositoz (eozinofilik granülom) en sık kemik iliğini tutan, genişleyen eroziv lezyonlar olarak görülür. Histiositler eozinofil, nötrofil, lenfosit ve plazma hücreleri ile karışıktır. Eozinofiller belirgindir. Her kemik tutulabilirse de, en sık kafa kemikleri, kotsalar ve femurda yerleşir. Nadiren cilt, akciğer yada mide de yerleşir.Unifokal lezyonlar büyük çocuk yada erişkinlerde, iskelet sistemine yerleşir. Asemptomatik olabilir yada ağrı, hassasiyet ve patolojik kırığa yol açar. Spontan olarak gerileyebileceği gibi, lokal eksizyon yada radyoterapi ile iyileşir.

Multifokal unisistem Langerhans hücreli histiositoz genellikle küçük çocuklarda, multifokal, yumuşak dokuya uzanan, eroziv kemik defekteleri yapar. Hastaların yaklaşık %50’sinde arka hipofiz sapı tutulumu sonucunda diabetes insipitus gelişir. Kalvarial kemik defektleri, diabetes insipitus ve ekzoftalmus kombinasyonuna Hand-Schüller-Christian triadı denir. Çoğu hastada spontan gerileme olur. Diğerleri kemoterapi ile başarılı bir şekilde tedavi edilir.

TİMUS

Histoloji : Timus mediastende yerleşen lenfoepitelyal bir organdır. Lenfositleri mezodermden, epitel hücreleri endodermden (3-4. Faringeal keseler) gelişir. Parankimin içine girip onu lobullere ayıran bir kapsül ile çevrilidir. Her lobulün çevresinde koyu boyanan korteks ve merkezde açık boyanan medulla bulunur. Korteks T lenfositleri, epitelyal retiküler hücreler ve az sayıda makrofajlardan oluşur. Embrionik dönemde ve prepubertede lenfositler çok artar. Korteksde lenfositlerin çoğu ölür; kalanlar medullaya geçip dolaşıma karışır ve lenfoid dokulara ulaşılır. Medullada epitelyal retiküler hücreler, lenfositler ve yanı sıra keratohyalin granülleri içeren konsantrik dizilimli epitel hücrelerinin oluşturduğu Hassall korpüskülleri vardır. Timus T lenfositlerinin olgunlaşma yeridir.

Hiperplazi : Normal timusta lenfoid foliküller yoktur. Hiperplazide medullada lenfoid foliküller oluşur. Myastenya gravis, SLE ve romatoid artrit gibi otoimmun hastalıklarda çoğunlukla timusda hiperplazi oluşur. Myastenya graviste timusun myoid hücrelerine karşı duyarlılık kazanan T hücreleri lenfoid foliküllerde B hücrelerini uyararak antikor oluşumuna yol açar. Bunun sonucunda nöromuskuler bileşkedeki asetil kolin reseptörlerine karşı otoimmun reaksiyon gelişir.

Timoma
Timustaki epitelyal hücrelerin tümörleridir. Tümörde bulunan lenfositler normal yapıda olup neoplazik değildir.

Beniğn Timoma : Sitolojik ve biolojik olarak beniğndir. Medulladaki epitel hücrelerine benzer hücreler oluşturur. Timomaların %60-70’ini oluşturur.

Malign Timoma : Tip I : Sitolojik olarak beniğn görünsede lokal invazyon ve nadiren uzak metastaz yapabilir. Timomaların %20-25’inin oluşturur.
Tip II (Timik Karsinom) :Hem sitolojik olarak hemde biolojik olarak maligndir. Timomaların %5’ini oluşturur. Çoğu iyi veya az diferansiye skuamöz karsinomdur. Daha az olarak görülen lenfoepitelyoma da olgun görünümlü lenfositlerde tümöre eşlik eder. Bir kısmında EBV varlığı belirlenmiştir. Bu açıdan nazofaringeal karsinoma benzer.
Timomalar orta yaşta sıktır. Myastenya gravisli olguların %15-20’sinde timoma bulunur. Tümör çıkarıldığında nöromuskuler bozukluk geriler. Hipogamaglobulinemi, SLE, saf eritrosit aplazisi ve nontimik kanserlerde timoma ile ilişkili olabilir.

DALAK

Histoloji
Dalak bağ dokusundan oluşan bir kapsülle çevrilidir. Kapsülden parankim içine uzanan trabekuller dalağı bölümlere ayırır. Dalakda lenfoid nodüllerin yer aldığı beyaz pulpa ve kandan zengin kırmızı pulpa bulunur. Kırmızı pulpa sinüzoidlerin arasında kordonlar (Billroth kordonları) şeklinde yerleşmiştir. Parankim içinde beyaz pulpada santral arterlerin çevresinde çoğu lenfositlerden oluşmuş bir kılıf vardır. Lenfoid nodüller B lenfositlerden oluşur. Kapillerden çıkan kan kırmızı pulpa hücrelerinin arasından geçerek sinüzoidlere gireraçık dolaşım. Kırmızı pulpada retiküler hücreler, makrofajlar, lenfositler, plazma hücreleri ve kan elemanları (eritrosit, trombosit, granulositler) bulunur. Primer tümörleri fibrom, osteom, kondrom ve en sık görülen lenfanjiom ile hemanjiomdur. Hematopoetik tümörler dalağı sık olarak tutar.

Splenomegali :
Çoğu olguda splenomegali başka bir bölgedeki primer hastalığa sekonder olarak gelişir. Eritrosit, trombosit ve lökositler dalakta yıkılabilir.
İleri Derecede Splenomegali (1000 gm )

1. Kronik Myeloproliferatif hastalık (KML, Myeloid metaplazi)
2. KLL (daha az oranda)
3. Hairy cell lösemi
4. Sıtma
5. Gaucher hastalığı
6. Lenfomalar
7. Primer dalak tümörleri (nadir)

Orta Derecede Splenomegali (500-1000 gm)

1. Kronik konjestif splenomegali (portal hipertansiyon veya splenik ven obstrüksiyonu)
2. Akut lösemi
3. Herediter Sferositoz
4. Talasemi mayor
5. Otoimmun hemolitik anemi
6. Amiloidoz
7. Niemann-Pick hastalığı
8. Langerhans hücreli histiositoz
9. Kronik splenit (özellikle enfektif endokardit ile birlikte)
10. Tüberküloz, sarkoidoz, tifo
11. Metastatik karsinom veya sarkom

Hafif derecede Splenomegali  ( 500 gr. altında)

1. Akut splenit
2. Akut splenik konjesyon
3. Enfeksiyöz mononükleoz
4. Septisemi, SLE, intra-abdominal enfeksiyonlar gibi akut febril hastalıklar.
   Dalak büyümelerinde hipersplenizm oluşabilir> anemi, lökopeni, trombositopeni

NEOPLAZİ - ÖZET NOT

Beniğn yada maliğn her tümör iki ana komponentten oluşur.
1- Parankim: Çoğalan tümöral hücreler
2- Stroma: Bağ dokusu ve kan damarlarından oluşan destek doku

Belirgin kollajenöz stroma oluşumu dezmoplazi, yoğun stroma içeren tümörler skiröz olarak isimlendirilir. Karsinomlar sarkomlara kıyasla daha dezmoplazik, yani daha skiröz tümörlerdir. Örneğin: İnvaziv duktal meme karsinomu

İsimlendirme

Beniğn Tümörler:

Genellikle köken aldıkları hücre tipinin sonuna –oma eki alarak isimlendirilirler.

Yumuşak doku (mezenşimal) tümörlerinden fibroma, kondroma, osteoma gibi...

Epitelyal beniğn tümörler ise hücre tipi ve oluşturdukları yapıya göre isimlendirilir.
• Adenom : Glandüler yapılar oluşturan veya gland kökenli beniğn tümör.
• Papillom : Mikroskobik veya makroskobik parmaksı çıkıntılar yapan epitelyal beniğn tümör. 
• Kistadenom – papiller kistadenom : Özellikle over ve apendikste epitel hücreleri ile döşeli, bazen lümene papiller çıkıntılar oluşturabilen kist oluşumu ile karakterli beniğn tümörler.
• Polip : Mide ve kolon gibi boşluklu organ-larda, mukozadan kabarık saplı veya sapsız (sesil) beniğn tümörler.

Maliğn tümörler (kanser):

• Mezenşimal kökenli maliğn tümörler, köken aldığı hücre tipinin sonuna sarkom eki alarak isimlendirilir. Liposarkom, Fibrosarkom, Kondrosarkom, Leiomyo-sarkom, Rabdomyosarkom vb.

• Epitelial kökenli maliğn tümörler ise köken aldığı hücre tipinin sonuna karsinom eki alırlar. Adenokarsinom, Skuamöz hücreli (yassı epitel hücreli) karsinom, transisyonel hücreli (değişici epitel hücreli) karsinom vb.

Beniğn gibi isimlendiren maliğn tümörler:

Seminoma, hepatoma, lenfoma, mezotelioma, kordoma, melanoma, hipernefroma (renal hücreli karsinom)

Mikst tümörler: Tek bir hücreden köken aldığı halde hem epitelial hemde mezenşimal diferansiasyon gösteren tümörlerdir. 
- Pleomorfik adenom
- Fibroadenom
- Wilms tümörü
- Sinovial sarkom
- Maliğn mezotelioma
- Uterusun mikst müllerien (mezodermal) tümörleri (karsinosarkom)
-Memenin filloides tümörü

Teratom : Üç germ yaprağından köken alan germ hücre tümörüdür.

Koristom : (Heterotopi) Normal bir doku örneğinin olması gerekenden farklı bir yerde bulunmasıdır. Mide mukozasında pankreas dokusu veya böbrek parankiminde adrenal dokusunun varlığı, Mekel divertikülünde mide mukozasının varlığı gibi..

Hamartom : Normalde belirli bir dokuyu oluşturan matür hücrelerin, gelişim defekti sonucu, aynı yerde düzensiz ve disorganize kitle oluşturmalarıdır. Klinikte kitle oluşturarak tümörle karışabilir. Mikroskobik olarak ayırımı kolaydır. Akciğerde en sık görülen beniğn lezyon hamartomdur.

Beniğn – Maliğn Tümör Ayırımı

Diferansiasyon ve anaplazi, büyüme hızı, lokal invazyon ve metastaz ayırımda kullanılan kriterlerdir. En kesin maliğnite göstergesi metastazdır.

• Diferansiasyon : Tümörün köken aldığı hücreleri taklit edebilme yeteneğidir. İyi diferansiye tümörler düşük dereceli (grade’li), köken aldığı hücrenin özelliklerini taşıyan tümörlerdir ve mikroskobik incelemede kolay tanınırlar. Endokrin kökenli iyi diferansiye tümörler, hücrenin fonksiyonunuda taklit ederek hormon üretebilirler. Tümörün diferansiasyonu azaldıkça (az diferansiye, indiferansiye tümör) derecesi artar, prognozu bozulur ve tanısı zorlaşır.

• Anaplazi : Diferansiasyonun tamamen kaybıdır. Özellikleri: 
- Pleomorfizm: Hücre ve hücre nüvesinde, boyut, şekil ve boyanma farklılığı
- Anormal nükleer görünüm: DNA içeriği artmış, hiperkromatik ve iri nüveler, belirgin nükleol varlığı
- Mitoz: Artmış tipik ve atipik (tripolar, quadripolar) mitozlar
- Polarite kaybı: Oryantasyon bozukluğu, polarite kaybı, anarşik, disorganize büyüme
- Diğerleri: Tümör dev hücreleri, tümör merkezinde iskemik nekroz

• Displazi: Bazal membranı aşmayan, intraepitelial gelişen, hücrelerde üniformite kaybı ve yapısal düzenlemede bozulma…Displastik değişiklikler belirgin olup, epitelin tüm kalınlığını içine alıyorsa: karsinoma in situ.. Hafif ve orta dereceli displazilerde, etken ortadan kaldırılırsa, epitel çoğu kez normale döner.

• Büyüme Hızı: Maliğn tümörler beniğn tümörlere göre daha hızlı büyümekle birlikte istisnalar olabilir. Örneğin hamilelikte östrojen artışına bağlı olarak leiomyom hızla büyüyebilir.

• Lokal İnvazyon: Metastazdan sonra malğnite tanısında ikinci önemli kriterdir. Beniğn tümörlerin çoğu kapsüllü olup çevre dokudan kolay ayrılırlar. (Kapiller hemanjiom ve pleomorfik adenom, beniğn oldukları halde halde invazivyon yapabilirler.) Maliğn tümörlerde ise çevre dokuya invazyon belirgindir ve operasyonda bir miktar normal çevre doku ile birlikte çıkarılmalıdır (radikal cerrahi).

• Metastaz : En kesin maliğnite kriteri olup primer tümörle devamlılığı olmayan tümör implantlarıdır. (Glial tümörler ve bazal hücreli karsinom maliğn olduğu halde uzak metastazları çok nadirdir.) Metastaz üç şekilde gerçekleşebilir.

Beniğn-Maliğn Tümör Ayırımı

Epidemiyoloji

Kanser Sıklığı
Organ tümörleri içerisinde, erkekde en sık görülen tümörler prostat, akciğer ve kolorektal karsinomlardır. Kadında meme, akciğer, kolon ve rektum karsinomları sıktır. Akciğer karsinomu, her iki cinste, en sık ölüme yol açan tümördür.

Coğrafi ve Çevresel Faktörler
Japonya’da mide karsinomu; ABD ve Belçika’ da akciğer karsinomu sıktır. Yeni Zelanda’ da maliğn melanom; İzlanda’ya göre 6 kat fazladır. 
Kişisel alışkanlıklar, çalışma ortamında maruz kalınan etkenler, besin maddeleri gibi pek çok çevresel etken kansere yol açabilir. Obesite risk faktörüdür.

Alkol : Orofarinks, larinks, özefagus, karaciğer kanserleri

Sigara : Ağız, farinks, özefagus, mide, pankreas, mesane, böbrek, serviks ve en önemlisi akciğer kanserleri

Alkol ve Sigara : Üst solunum – sindirim sistemi kanserleri riskini, birlikte kullanılınca, tek başına etkilerinden daha fazla arttırırlar.

Çalışma Ortamındaki Karsinojenler

Yaş
Kanserlerin çoğu 55 yaş üzerinde görülür. 60-79 yaş arasında, kansere bağlı ölümlerde pik oluşur. 15 yaş altı çocuklarda kanserden ölüm oranı %10 olup, ABD’de kazalardan sonra ikinci ölüm nedenidir. Akut lösemi ve SSS tümörleri, bu ölümlerin %60’ını oluşturur.

OD herediter kanser sendromları

• Familyal retinoblastom: Genellikle bilateral, osteojenik sarkom gibi ikincil tümörler
• Familyal adenomatöz polipozis koli: Sayısız polipöz adenomlar, profilaktik kolektomi yapılmazsa 50 yaş civarında %100 kanser gelişimi

• MEN tip I: Pituiter, paratiroid, pankreas ada hücreleri adenomları
• MEN tip II: Tiroid meduller karsinomu, feokromasitoma, paratiroid tümörleri
• MEN tip III: Tiroid meduller karsinomu, feokromasitoma, ganglionöromlar
• Nörofibromatozis tip I (von Recklinghausen hastalığı) : Multiple nöral tümörler (beyin ve optik sinir gliomları, feokromasitoma, nörofibrom, schwannom, menenjiom), café au lait lekeleri , pigmentli iris hamartomu (Lisch nodülleri), kemik defektleri ve maliğn periferik sinir kılıfı tümörü (MPSKT) riski
• Nörofibromatozis tip II: Bilateral akustik sinir tümörleri (schwannom, menenjiom) cilt tümörleri, café au lait lekeleri.. Lisch nodülleri görülmez. MPSKT riski var.
• Von Hippel-Lindau sendromu: Retina, serebellum, beyin sapı hemanjiomları, organ kistleri ve renal hücreli karsinom riski
• Wilms tümörü : Konjenital malformasyon ve böbrekte Wilms tümörü
• Li Fraumeni Sendromu: Meme, kolon kanserleri, sarkomlar gibi çok sayıda tümörler
• Herediter nonpolipoid kolon kanser (HNPCC): DNA tamir defekti…En sık görülen kanser predispozisyon sendromudur. Kolon, ince barsak, endometrium ve over tümörleri görülebilir.

OR herediter preneoplazik durumlar

• Kseroderma pigmentozum: Ciltte bazal hücreli ve skuamöz hücreli karsinom, melanom
• Bloom sendromu: Akut lösemi ve değişik karsinomlar
• Fankoni anemisi: Akut lösemi, skuamöz hücreli karsinom ve karaciğer kanser
• Ataksi-telenjiektazi: Akut lösemi, lenfoma, meme kanseri

X’e bağlı immün yetmezlikler

• X’e bağlı agamaglobulinemi: Lenfoma ve lösemi
• Wiskott-Aldrich sendromu: Akut lösemi, lenfoma
• X’e bağlı lenfoproliferatif sendrom: EBV’e anormal yanıt ve buna bağlı B hücreli immünoblastik lenfoma

Edinsel preneoplastik durumlar:

Rejeneratif, hiperplazik, metaplazik ve displazik durumlar tümöre yatkınlık oluşturursa da tümör riski oldukça düşüktür. Kronik atrofik gastrit, ciltte solar keratoz, ülseratif kolit, oral kavite – vulva – vajen ve penisde lökoplaki ve eritroplaki, villöz adenom, endometrial hiperplazi, skuamöz metaplazi, siroz gibi durumlar örnek verilebilir.
Ülseratif kolit, Crohn hastalığı, Helikobakter pylori gastriti, viral hepatit ve kronik pankratit gibi kronik inflamatuar olaylarda kanser riski artar. Bunun nedeni tam olarak bilinmese de, sitokinlerin trasforme hücrelerin çoğalmasını uyardığı düşünülmektedir. İnflamasyonda oluşan serbest radikaller mutajenik olabilir. Kolon kanseri gibi bazı tümörlerde COX-2 artışı belirlenmiş olup tedavide COX-2 inhibitörlerinin rolü araştırılmaktadır.

Kalıtsal Kanser Predispozisyonu

Otozomal dominant

Kanserin Oluşumu

Dört grup normal düzenleyici gende oluşan mutasyon kanser gelişiminde önemlidir: Çoğalmaya yol açan protoonkogenler; çoğalmayı durduran tümör süpresör genler; apoptoz genleri ve DNA tamir genleri…

Protoonkogen mutasyonu (onkogen) ve ilişkili olduğu tümörler

Kromozomal translokasyonlar, onkogenleri aktive ederler. Lösemi ve lenfomaların gelişimindeki temel mekanizma budur.

Onkogen Translokasyonu

Onkogenler ve Tedavi

• ERB-B2 (HER2 neu) mutasyonu, yalnızca tümör hücrelerinde olduğundan, buna yönelik antikorlar (transtuzumab) tedavide kullanılmaktadır. Buna hedeflenmiş tedavi denir.

• Diğer başarılı bir tedavi yöntemi ise, gastrointestinal stromal tümörlerde, c-KIT’in, reseptör tirozin kinaz aktivitesinin, imatinib ile bloke edilmesidir.

• KML ve bazı ALL olgularında, tirozin kinaz aktivitesi içeren protoonkogen c-ABL, 9. kromozomdaki normal yerinden koparak 22. kromozoma geçer ve BCR geni ile birleşir. Bu füzyon ile tirozin kinaz aktivitesi artar. İmatinib mezilat, BCR-ABL tirozin kinazı hedefleyerek tedavi sağlar. Toksisitesi düşüktür.

Tümör süpresör genler ve ilişkili oldukları tümörler

Apoptoz Genleri

• BCL-2 mutasyonu ile foliküler lenfoma gelişir. Foliküler lenfomaların %80’inde t(14;18) translokasyonu ile, 18. kromozomda yerleşen BCL-2, 14. kromozomdaki immünglobülin ağır zincir bölgesine geçer ve overeksprese olur. Apoptoz engellenir. B lenfositleri birikir ve yavaş çoğalan foliküler lenfomalar oluşur.

• MYC mutasyonu hücre çoğalmasını arttırarak, BCL-2 hücre ölümünü azaltarak tümör gelişiminde işbirliği yapabilirler.

• P53 mutasyonu varsa, BAX geni uyarılamaz ve apoptoz engellenir. Tümör riski artar. ¬

DNA tamir defektleri

• Herediter Nonpolipozis kanser sendromu: Çekum ve proksimal kolonda yerleşen tümörler ile karakterli, OD geçen bir kanser sendromudur. DNA eşleşme hataları oluşur. Örneğin, A ve T yerine, G ile T birleşir. Yanlış eşleşme tamir genlerinde defekt vardır. Protoonkogen ve tümör süpresör genlerde hatalı çiftlerin birikimi ile tümör riski artar. Endometrium ve over kanseride görülebilir.

• Kseroderma pigmentozum: Güneş ışınlerındaki UV etkisi ile cilt tümörleri gelişir. Primidin rezidülerinde çapraz bağlanma sonucunda DNA replikasyonu bozulur. Nükleotid eksizyon tamirinde defekt olduğu için DNA hasarı giderilemez.

• Diğerleri: Ataksi telenjiektazi ve Bloom sendromunda ionize radyasyona; Fankoni anemisinde ise DNA’yı çapraz bağlayan etkenlere karşı aşırı duyarlılık vardır. Ataksi telenjiektazi’de Purkinje hücrelerinin ilerleyici kaybı ile serebellar ataksi, defektif lenfosit proliferasyon ve matürasyonu ile immün yetmezlik, lenfoid maliğniteler, ionize radyasyona akut duyarlılık gelişir. ATM gen mutasyonu vardır. ATM, DNA hasarı oluştuğunda p53’ü uyarır. ATM eksikse, bu oluşmaz ve DNA tamiri ya da apoptoz başlatılamaz.

• BRCA-1 ve BRCA-2 genleri: BRCA-1 gen mutasyonu ile meme, over kanserleri yanı sıra prostat ve kolon kanseri riskinde hafif artış olur. BRCA-2 gen mutasyonu ise over ve erkek meme kanseri yanı sıra, melanom ve pankratik tümör riskini arttırır. Ailesel meme karsinomlarının çoğunda, bu genlerin mutasyonu belirlenirse de, diğer genlerden farklı olarak, sporadik olgularda etkileri gösterilememiştir.

Tümörde Anjiogenez

Tümörler beslenebilmek ve metastaz yapabilmek için damar oluşumunu uyarır (anjiogenez). Anjiogenez olmadan, 1-2 mm’den fazla büyüyemezler. İki önemli anjiogenik faktör; VEGF ve bFGF’ dir.

METASTAZ

Tümörün Yayılımı

Tümör büyümesi ve yayılımı dört aşamada gerçekleşir.
1-Transformasyon
2-Transforme hücrelerin çoğalması
3-Lokal invazyon
4-Metastaz

Çoğalan tümör hücreleri, bir taraftan yeni mutasyonlar geçirerek farklı subklonlar oluştururlar. Metastatik özellikler içeren subklon ne kadar erken gelişirse metastaz o kadar erken olur. Metastazın gelişmesinde bazı faktörlerin rolü vardır. Önce tümör hücreleri epitelial E-Cadherin gibi tutunma moleküllerini azaltarak ana kitleden koparlar. Daha sonra integrin reseptörleri ile laminin ve fibronektine tutunarak bağ dokusuna geçerler. Tümör hücreleri ve stroma hücrelerinden salgılanan proteazlar ile bazal membran ve bağ dokusu sindirilerek hücrelerin yolu açılır. Bunlar serin, sistein ve matriks metalloproteinaz (MMP)grubu proteazlardır. Sistein grubu proteazlardan katepsin D yüksekliğinin meme karsinomunda kötü prognoz bulgusu olduğu ileri sürülmektedir.
Damar endotelini aşarak dolaşıma giren tümör hücrelerine karşı ilk savaşan doğal öldürücü (NK) hücrelerdir. Trombositler ise tümör hücrelerinin yüzeyini örterek NK hücrelerinden korurlar Daha sonra T lenfositleri de devreye girerek tümöre karşı savaşır. Özellikle virüs etkisi ile oluşan tümörlerde sitotoksik T lenfositleri ön plandadır. Yerleşeceği bölgeye gelince endotel hücresine tutunan tümör hücreleri dışarı çıkarak integrin reseptörleri ve proteazların yardımı ile yerleşerek çoğalmaya devam eder. Tümör hücrelerindeki adezyon moleküllerinden CD44 (normalde T lenfositlerinde bulunur), tümör hücrelerinin ekstravazasyon ve yerleşmesinde rol oynar. 
Hangi tümörün nereye metastaz yapacağı önceden kesin olarak belirlenemese de prostat karsinomu ön planda vertebraya; akciğer karsinomu adrenal gland, kemik ve beyine; nöroblastom karaciğer ve kemiğe metastaz yapar. Tümör hücreleri, hedef organ endoteline tutunabilen adezyon molekülleri içerebilir. Hedef organ, tümör hücreleri için kemotaktik olan, insülin benzeri büyüme faktörü I ve II üretebilir. Antiproteaz içeren çizgili kas dokusuna tümör hücrelerinin yerleşmesi zordur . Bu nedenle çizgili kasa metastaz nadirdir. Avasküler olan kornea ve kıkırdak gibi dokulara uzak metastaz oluşmaz.

Karsinojenik Ajanlar

Kimyasal karsinojenler
İnisiasyon ve promosyon olmak üzere iki basamakta etki ederler. İnisiasyonda mutasyon oluşur. Promotörlerin etkisi ile mutant hücrenin çoğalması sağlanır ve böylece transformasyon gerçekleşir. Promotörler tek başına mutajenik değildir. Önce inisiatörlerin mutasyon oluşturması gerekir. Kimyasal karsinojenler en sık RAS mutasyonuna yol açar. DNA tamir defektlerinde inisiasyon daha kolaydır ve oluşan mutasyon tamir edilemez.

İnisiatör ajanlar:

- Direkt etkililer : Beta propiolakton, Dimetil sülfat, Diepoksibütan, asetilleyici ve alkile edici antikanser ilaçlar. Kanser tedavisi sırasında lösemi, lenfoma ve diğer maliğniteler gelişebilir.

- İndirekt etkililer : p450 enzim sisteminde aktive edilirler. Metabolitleri karsinojeniktir. Fenobarbital p450 enzim sistemini indükleyerek indirekt etkili karsinojenlerin etkisini arttırır. Alkolde aynı şekilde etki edebildiğinden alkol ve sigaranın birlikte kullanılması riski tek başlarına olduklarından çok daha fazla arttırır.

• Polisiklik-heterosiklik aromatik hidrokarbonlar : Benzopiren gibi ürünler sigara dumanı, tütsülenmiş veya ateşe yakın pişirilmiş ızgara etlerde bulunurlar. Cilt, akciğer ve mesane kanseri ile sarkomlara yol açabilirler.
• Aromatik amin, amid, Azo boyaları:  naftilamin , benzidin gibi ürünler karaciğerde metabolize olduğundan karaciğer ve mesane kanseri ile ilişkilidir. 
• Doğal yolla oluşanlar: Aflatoksin B1, griseofulvin, safrol, sikazin vb. Aflatoksin Aspergillus flavus ‘un ürünü olup uygun koşullarda depolanmayan mısır, pirinç ve fındık gibi ürünlerde bulunur. Hepatoselüler karsinoma yol açar. HBV ile birlikte olduğunda, özellikle Çin gibi ülkelerde, risk çok artar.
• Nitrozamin ve amidler: Gıdalara koruyucu madde olarak katılan nitritler gastrointestinal sistemde dönüşüme uğrayarak özefagus ve mide kanserine yol açabilir.
• Aflatoksin, asbest, vinil klorid gibi meslek ortamında maruz kalınan kimyasal etkenlerde indirekt etkili karsinojenlerdir.

Promosyon : Forbol esterleri (TPA), hormonlar, fenoller, ilaçlar
Protein kinaz C aktivasyonu ile hücre çoğalmasını arttırırlar. İnisiasyon sonrası mutasyona uğrayan hücre çoğaldıkça maliğnite riski artar. Hormonlardan östrojen endometrial hiperplazi oluşturarak hücre çoğalmasını arttırır. DES kullanımı, benzer şekilde tümöre yol açabilir. Alkol ve safra tuzlarınında promotör etkisi olduğu ileri sürülmüştür.

Radyasyon karsinojenezi

• Ultraviole :UVB ışınları primidin dimerleri oluşturarak DNA mutasyonuna yol açar. Skuamöz (yassı epitel) hücreli ve bazal hücreli karsinom ile maliğn melanom riskini arttırır. İmmün yetmezlik varsa risk daha çok artar. 
• Kseroderma pigmentozum, aşırı fotosensitivite, güneşe maruz kalan ciltte 2000 kat tümör riski artışı ve bazen nörolojik anomalilerle karakterli, OR geçişli bir DNA tamir defektidir.
• İonize radyasyon : En sık lösemi (KLL hariç) ve tiroid karsinomu (papiller) görülür. Daha az oranda meme, akciğer, tükrük bezi (mukoepidermoid karsinom) tümörleri oluşur. Cilt, gastrointestinal sistem ve kemik; radyasyona bağlı tümör gelişimine nispeten dirençlidir. Yine de, yeterli düzeyde radyasyona maruz kalan her hücre, kanser hücresine dönüşebilir. Karsinojenik etkisi dışında, iyonize radyasyon, akut dönemde, hızla çoğalan hücrelerde hasar ve ölüm oluşturur. Kemik iliği hücreleri, germ hücreleri, GİS epitel hücreleri hızla zedelenir. Periferik sinir, olgun kemik ve nöronlar nispeten dirençlidir.

Enfeksiyöz Karsinojenler

DNA virüsleri:
• HPV: Tip 16,18,31,33,35,51  serviks ve anogenital skuamöz hücreli karsinom, bazen ağız ve larinks karsinomu, Tip 6,11 (düşük risk)  kondilom, Tip 1,2,4,7  skuamöz papillom (siğil). Maliğn tipleri direkt etkilidir. E6 proteini p53’e; E7 proteini Rb genine bağlanır ve inisiatör etki yapar. Sigara, mikrobial enfeksiyonlar, beslenme bozuklukları ve hormonal değişiklikler kofaaktör olarak rol oynar. İmmün yanıt da önemlidir.
• Epstein Barr virüsü : Burkitt lenfoma, B hücreli lenfomalar (öz. AİDS ve transplantasyon), bazı Hodgkin olguları, nazofaringeal karsinomlar (lenfoeepitelioma) ve immun yetmezlikte leiomyosarkom gelişimine yol açar. EBV, orofarinks ve CD21 molekülü aracılığı ile B lenfositlerini enfekte eder. Enfeksiyon latent olup lenfositi öldürmez ama immortalize edebilir. EBV, direkt karsinojenik değildir. Genetik ve çevresel faktörlerde etkilidir.
• HSV tip 8: Kaposi sarkomu, AIDS’li hastada effüzyon lenfoması (B hücreli) ve mulitiple myelomda suçlanmaktadır.
• Hepatit B virüsü: Hepatoselüler karsinom ile ilşkilidir. Uzak doğu ve Afrika’da endemiktir. Tayvan’ da HBV ile enfekte olanlarda tümör riski, olmayanlara göre 200 kat yüksektir. Tek başına direkt etkili değildir. Aflatoksin ile birlikte, direkt etki yapabilir. Virüsün HBx proteini, p53’ü etkileyerek hücre çoğalmasını arttırabilir.

RNA virüsleri
• HTLV-1 : CD4+T lenfositlerinin maliğn tümörü olan T hücreli lösemi/ lenfomayı oluşturur. Japonya ve Karayiplerde endemik; diğer bölgelerde sporadiktir. Cinsel ilişki, kan ürünleri ve emzirme ile enfekte T lenfositleri bulaşır. Enfekte olanların %3-5 kadarında, 40-60 yıl sonra tümör gelişir. Lösemi yanı sıra, tropikal spastik paraparezi denilen demyelinizan hastalık, uveit ve artrit gelişebilir.
• Hepatit C virüsü : Kronik karaciğer hasarı ve inflamasyonu izleyerek oluşan rejenerasyon, genetik instabilite ve tümör gelişimine yol açabilir.

Helikobakter Pylori
Kronik gastritli hastaların %90’ında H.pylori mevcuttur. Çoğunda klinik tablo oluşturmaz. %20-30 ülsere yol açar. Az olguda karsinom ve lenfoma oluşturabilir. CagA (sitotoksin ile ilişkili gen A) geni içeren grubu ile hastalık daha sıktır. Virulansla ilişkili VacA geni, apoptoza yol açar. 
• Kronik gastrit, multifokal atrofi ve düşük asit sekresyonu, intestinal metaplazi ve displazi üzerinden, intestinal tipte gastrik karsinoma yol açar. 
• H. Pylori, B hücrelerinin aktif proliferasyon göstererek t(11;18) translokasyonu gibi genetik anomaliler edindiği lenfoid infiltrasyonlara yol açar. Mukoza ile ilişkili lenfoid doku tümörleri olan MALT (marginal zon) lenfoma oluşur. H. Pylori tedavisi ile tümör gerileyebilir.

Klinik Bulgular

• Lokal ve hormonal etkiler: Hipofiz adenomu, beniğn olduğu halde, sağlam kalan hipofizide sıkıştırarak ağır endokrinopati yapabilir. Yada lümeni tıkayan bir tümör, barsakda obstrüksiyon oluşturabilir. Endokrin organ tümörlerinde, üretilen hormon artabilir. Tümörün oluşturduğu destrüktif büyüme ülserasyon, kanama ve sekonder enfeksiyonlar oluşturabilir.

• Kaşeksi: İlerleyici kilo kaybı, güçsüzlük, iştahsızlık ve anemi ile karakterlidir. En önemli etken tümör hücreleri ve makrofajlar tarafından üretilen TNF (kaşektin) dir. Ayrıca IL-1 ve INF-gama gibi sitokinler etkili olabilir.

• Paraneoplastik sendromlar: Tümörün lokal yada uzak yayılımı veya normalde o hücre tipi tarafından üretilemeyen hormon veya peptid benzeri maddelerin üretilmesi ile oluşan klinik tablolardır. En sık görülen endokrinopati Cushing sendromudur. En sık akciğer ve özellikle de küçük hücreli karsinom ile birlikte görülür. En sık görülen paraneoplastik sendrom ise hiperkalsemidir. Gri-siyah plaklar şeklinde hiperkeratotik lezyonlar ile karakterli Akantozis nigrikans, 40 yaş üzerinde görülürse, %50 maliğnite ile ilişkilidir. DİK, en sık akut promyelositik lösemi ve prostat karsinomu ile ilişkilidir.

Paraneoplastik Sendromlar:

• Evre : Kanserin yayılım düzeyidir. Primer lezyonun büyüklüğü, bölgesel lenf bezlerine yayılımı, uzak metastaz değerlendirilir. Metastaz yapan tümörlerde en önemli prognoz faktörü evredir.

• Derece (grade): Diferansiasyon düzeyi ve mitoz sayısının değerlendirilmesidir. GradeI-IV arası derecelendirme yapılır. Anaplazik tümörler grade IV’ dür. Evre kadar olmasa da, prognozda önemlidir.

Tümör belirleyicileri