Ayrıntılar

Editör tarafından yazıldı.

Kategori: Ders Notları

14 Haziran 2017 tarihinde oluşturuldu

Gösterim: 18503

BÖBREK HASTALIKLARI

GLOMERÜLER HASTALIKLAR

Primer :

• Lipoid nefroz
• Membranöz GN
• Fokal segmental glomeruloskleroz
• Membranoproliferatif GN
• Diffüz proliferatif GN
• Hızla ilerleyici GN
• Ig A nefropatisi
• Kronik  Glomerulonefrit

Sekonder

• SLE
• DM
• Amiloidoz
• Goodpasture sendromu
• PAN
• Wegener granülomatozu
• Henoch – Schönlein purpurası
• Bakteriel endokardit

Herediter

• Alport sendromu
• Fabry hastalığı

TÜBÜL ve İNTERSİSYUM HASTALIKLARI

Tübülointersisyel Nefrit

• Akut pyelonefrit
• Kronik pyelonefrit ve reflü nefropatisi
• İlaca bağlı intersisyel nefrit

          1-    Akut intersisyel nefrit

          2-    Kronik analjezik nefriti

• Akut tübüler nekroz
• Diffüz kortikal nekroz

KAN DAMARI HASTALIKLARI

Hipertansiyon

• Beniğn nefroskleroz
• Maliğn nefroskleroz

BÖBREK KİSTLERİ

• Basit kist
• Otozomal dominant polikistik böbrek
• Otozomal resesif polikistik böbrek
• Kistik renal displazi

ÜRİNER AKIM TIKANIKLIĞI

• Böbrek taşları
• Hidronefroz

TÜMÖRLER

• Renal hücreli karsinom
• Wilms tümörü
• Toplayıcı sistem tümörleri

           - Değişici (transisyonel) epitel hücreli karsinom

ERKEK GENİTAL SİSTEMİ

Penisin malformasyon, inflamasyon, tümörleri

•  Testis tümörleri
•  Prostatın inflamasyon, hiperplazi ve tümörleri

Ayrıntılar

Editör tarafından yazıldı.

Kategori: Ders Notları

14 Haziran 2017 tarihinde oluşturuldu

Gösterim: 19419

LENF NODUNUN YAPISI

Histoloji : 
Lenf nodları kapsüllü sferik yapılardır. Konveks kenarı ve konkav kenarı (hilus) bulunur. Hilusda arter ve sinirler içeri girer; venler ve lenfatikler dışarı çıkar. Bağ dokusundan oluşan kapsül içeriye dallar verir. Her lenf bezi dış ve iç korteks ve medulladan oluşur. Dış kortekste en dışta subkapsüler sinüs bulunur. Lenfoid nodüller (folküller) dış korteksde yerleşir. İç korteksde nodüller az olup T lenfositleri baskındır. Medullada B lenfositler ve plazma hücrelerinden zengin kordonlar arsında dilate kapiller benzeri medüller lenfoid sinüsler bulunur. Tüm sinüsler retiküler hücreler ve makrofajlarca döşelidir ve lenf sıvısı içerirler. Büyük dendritik (foliküler) hücreler ise antijen tanıtıcı hücrelerdir. Lenf sinüslerden geçerken antijen ve debrisin çoğu makrofajlarca temizlenir. Enfeksiyon ve antijenik uyarı ile lenf nodları büyürler ve aktif germinal merkezler (sekonder foliküller) oluşur. Plazma hücrelerinin oranı artar.

NEOPLAZİLER

• Lenfoid neoplaziler: Olguların çoğunda neoplazik hücre, lenfosit diferansiasyonunun belirli bir aşamasına benzer. Bu özellik tanı ve sınıflamada kullanılır. 
• Myeloid neoplaziler: Myeloid seri hücrelerini (eritroid, granülositik, ve/veya trombositik) oluşturan kök hücreden gelişir. Akut myeloid lösemide immatür progenitör hücreler, kemik iliğinde birikir. Myelodisplastik sendromda inefektif eritropoez ve periferik kanda sitopeni oluşur. Kronik myeloproliferatif hastalıklarda terminal diferansiye bir yada daha fazla myeloid elemanın (ör.granülositler) üretimi artmıştır.
• Histiositozlar nadir görülür. Makrofaj ve dendritik hücrelerin proliferatif lezyonlarıdır. Langerhans hücreli histiositozlar bu grupta yer alır.

Etyoloji ve patogenez

Kromozomal translokasyon ve onkogenler:
B lenfositleri, antijenle uyarıldığında, germinal merkezlerde diferansiye olurlar. Bu sırada immünglobülin genlerinde, çift sarmallı DNA kırıklarınıda içeren  modifikasyonlar oluşur. Bu sırada oluşan hatalar onkogenik düzenlemelere ve B hücreli maliğnitelere yol açabilir. T hücre reseptör genleri stabil olduğundan, T hücreli lenfomalar daha az görülür. Myeloid neoplazilerde de kromozomal translokasyonlar sıktır ama mekanizmaları açıklanamamıştır.

Herediter genetik faktörler:
Bloom sendromu, Fankoni anemisi ve ataksi telenjiektazi gibi genomik instabiliteye yol açan hastalıklarda akut lösemi sık görülür. Ayrıca Down sendromu ve tipI Nörofibromatozis, çocukluk çağı lösemileri ile ilişkilidir.

Virüsler: 
HTLV-1 :Erişkin T hücreli lösemi ve lenfoması
EBV: Burkitt lenfoma, Hodgkin lenfoma olgularının %30-40 kadarı, immünyetmezlikte görülen B hücreli lenfomalar ve nadir NK hücreli lenfomalar
KSHV/HHV-8: Sıklıkla plevral kavitede maliğn effüzyon  şeklinde görülen B hücreli lenfoma

Çevresel etkenler: 
Helikobakter pilori enfeksiyonu, gastrik B hücreli lenfoma ile ilişkilidir. Gluten enteropatisi T hücreli intestinal lenfomaya yol açabilir. HIV enfeksiyonunda poliklonalB hücre aktivasyonu ve belirgin germinal hiperplazi nedeni ile B hücreli lenfomalar gelişebilir. Ayrıca hastalarda T hücre yetmezliğine bağlı oluşan EBV enfeksiyonu da, lenfoma riskini arttırır.

İatrojenik faktörler:
Radyoterapi ve bazı kemoterapi ajanları, hematolenfoid progenitör hücrelere mutajenik etki yaparak, myeloid ve lenfoid neoplazi riskini arttırırlar.

---

LENFOİD NEOPLAZİLER

Lösemi: yaygın kemik iliği tutulumu ve genellikle eşlik eden periferik kanda  çok sayıda tümör hücresi ile karakterlidir. Lenfoma ise dokuda kitle oluşumu ile karakterlidir. Lenfositik lösemi ve lenfoma arasındaki sınır her zaman net değildir. Tedavi edilemeyen lenfomalarda yaygın kemik iliği tutulumu ve periferik kanda tümör hücreleri ile lösemik dönüşüm nadir değildir. Bu nedenle lösemi ve lenfoma terimleri, daha çok, tanı anındaki yayılım düzeyi ile ilişkilidir.
Non-Hodgkin lenfomaların (NHL) 2/3’ ü ve Hodgkin lenfomaların (HL) hemen tümü, genellikle 2 cm çaptan büyük, ağrısız, lokalize yada yaygın lenf nodu büyümesi ile dikkati çeker. Non- Hodgkin lenfomaların 1/3’ ü ise cilt, mide, beyin gibi ekstranodal bölgelerde yerleşir. Lösemi, infiltrasyon nedeni ile kemik iliğinde hematopoezin süpresyonuna bağlı semptomlarla kendini gösterir. Lenfositik lenfomalar karaciğer ve dalağı infiltre ederek büyütür. Plazma hücre tümörleri iskelet sisteminde lokal kemik destrüksiyonu ve patolojik kırıklara bağlı oluşan ağrı ile dikkati çeker.

Lenfoid neoplazilerin özellikleri:

• Kesin tanı için lenf nodu yada tutulan bölgelerin patolojik incelemesi gereklidir.
• Neoplazik hücreler monoklonal olup aynı antijen dizilimini gösterir ve aynı proteini üretirler. Reaktif proliferasyonlar ise poliklonaldir.
• Çoğu (%80-85) B hücre kökenlidir. Geri kalanların çoğu T hücreli; nadiren NK hücreli lenfomalardır.
• Çoğu kez immün sistemde normal yapı ve fonksiyon bozulur ve immün anomaliler oluşur.
• Neoplastik B yada T hücreleri, normal hücrelerin davranışlarını taklit eder. Foliküler lenfomalar nodüler yada foliküler büyüme paterni gösterir. T hücreli lenfomalar parakortikal bölgelerde yerleşir. 
• Hodgkin lenfoma belirli bir düzeni izleyerek yayılır ve bu nedenle tedavi için evreleme çok önemlidir. NHL ise tanı anında çoğu kez sistemik yayılım gösterir. Bu nedenle evreleme prognoz için önemli olsa da, tedavi için çok önemli değildir.

Prekürsör B- ve T- hücre tümörleri

Akut lenfoblastik Lösemi/Lenfoma
Lenfoblast denilen immatür, prekürsör lenfositlerden oluşurlar. Çoğu (%85) prekürsör B hücrelerinden oluşan, yaygın kemik iliği ve değişken periferik kan tutulumu gösteren çocukluk çağı akut lösemileridir. Prekürsör T hücreli olanlar daha az görülüp, çoğu adolesan erkeklerde timik tutulum ile karakterli lenfoma şeklindedir. Morfolojik özellikleri benzediğinden iki grup arasındaki ayırım immünfenotipleme ile yapılır. Klinik özellikleride benzer. Olguların çoğu 15 yaş altında olup beyaz ırkta ve erkek çocuklarında biraz daha sık görülür. pre-B ALL 4 yaş civarında; pre-T ALL adolesan dönemde sıktır. Her iki tümör erişkinlerde görülebilirse de, çocuklara göre nadirdir. 
• Morfoloji: Tedavi şekilleri farklı olduğundan ALL ve AML ayırımı önemlidir. Lenfoblastların, myeloblastlardan farklı olarak, kromatini yoğun, nükleolü belirsiz olup dar ve agranüler sitoplazması vardır. Kesin tanı B ve T lenfositlerine spesifik belirleyicilerin antikor kullanarak gösterilmesi ile konur. Lenfoblastların peroksidaz pozitif granülleri yoktur ve sitoplzamada PAS pozitif materyal içerirler. Lenfoma benzeri tablo oluşturan daha çok pre-T tipidir. %50-70 olguda eşlik eden mediastinal kitle (timik tutulım) ve lenfadenopati ile splenomegali belirlenir. Hangi tipi olursa olsun, normal doku yapısını bozan lenfoblast infiltrasyonu, bazı hücrelerde çentikli görünüm, yüksek mitoz oranı, ölen hücreli temizlemek için gelen makrofajlarla oluşan yıldızlı gök manzarası benzeri görünüm mevcuttur. 
• İmmünfenotip: pre-B ve pre-T hücrelerinde bulunan TdT, >%95 olguda bulunur. T ve B hücre ayırımı için spesifik belirleyiciler kullanılır. Pre-B hücresi CD19, CD10; pre-T hücresi CD1, CD2, CD5 ve CD7. Erken pre-B ALL hücresinde sitoplazmik IgM bulunmaz. Erken pre-T hücresinde, geç pre-T hücresinden farklı olarak CD3, CD4 ve CD( bulunmaz.
• Sitogenetik ve moleküler genetik: %90 olguda lenfoblastlarda sayısal yada yapısal kromozom değişikliği vardır. En sık hiperploidi (>50 kromozom), daha nadiren poliploidi ve t(12;21), t(9;22) (Filadelfia kromozomu) ve t(4;11) translokasyonları görülür.
• Klinik: Birkaç gün yada hafta içerisinde ani klinik başlangıç; kemik iliği süpresyonuna bağlı bulgular; kemik hassasiyeti ve ağrısı; yaygın lenfadenopati, hepatosplenomegali (AML’ den sık), testis tutulumu; meningeal yayılıma bağlı santral sinir sistemi bulguları (AML’ den sık); pre-T ALL’ de büyük mediastinal damarlar ve solunum yollarına bası bulguları; 
• Prognoz: Santral sinir sistemi profilaksisi ile birlikta agresif kemoterapi %90 remisyon ve en az 2/3 olguda iyileşme ile sonuçlanır. Kötü prognoz bulguları: 1) 2 yaş altı (11. kromozomdaki MLL gen translokasyonu sık) 2) adolesan ve erişkin yaş; 3) periferik kanda 100,000 üzerinde blastik hücre;4) Çocukluk çağında %3, erişkinde %25 olguda belirlenen t(9;22) – Filadelfia kromozomu gibi sitogenetik anomaliler.. İyi prognoz bulguları: 2-10 yaş; düşük sayıda hücre, erken pre-B fenotipi, hiperploidi yada t(12;21)

---

WHO Klasifikasyonu

1)      Prekürsör B hücre tümörleri	4) Periferik T ve NK hücre tümörleri
Prekürsör B lenfoblastik lösemi/lenfoma	T hücre prolenfositik lösemi Büyük granüler lenfositik lösemi Mikozis fungoides/Sezary sendromu Periferal T hücreli lenfoma, nonspesifik Anaplastik büyük hücreli lenfoma Anjioimmünoblastik T hücreli lenfoma Enteropati ile ilişkili T hücreli lenfoma Pannikülit benzeri T hücreli lenfoma Hepatosplenik  T hücreli lenfoma Erişkin T hücreli lösemi/lenfoma NK/T hücreli lenfoma, nazal tip NK hücreli lösemi
2)      Periferik B hücre tümörleri	5) Hodgkin Lenfoma
Kronik lenfositik lösemi/ küçük lenfositik lenfoma B hücre prolenfositik lösemi Lenfoplazmositik lenfoma Splenik ve nodal marjinal zon lenfoma Ekstranodal marjinal zon lenfoma Mantle hücreli lenfoma Foliküler lenfoma Marjinal zon lenfoma Hairy cell lösemi Plazmositom/plazma hücreli myelom Diffüz büyük B hücreli lenfoma Burkitt lenfoma	Klasik tipler ·         Nodüler skleroz ·         Karışık hücreli ·         Lenfositten zengin ·         Lenfositten fakir Lenfosit baskın
3)      Prekürsör T hücre tümörleri
Prekürsör T lenfoblastik lösemi/ lenfoma

Periferik B Hücre Tümörleri

Kronik lenfositik lösemi (CLL)/ Küçük lenfositik lenfoma (SLL) 
Bu iki hastalık morfolojik, fenotipik ve genotipik olarak birbirinden ayrılamaz. Aralarındaki tek farklılık, periferik kandaki lenfositoz derecesidir. Çoğu hastada lenfosit sayımı >4000/mm3 olup lösemi tanısı alır. Batılı ülkelerde en sık görülen erişkin çağ lösemisidir. SLL ise NHL olgularının %4 kadarını oluşturur. Her iki tümörde Japonya ve Asya’ da nadirdir.

• Morfoloji: Lenf nodunu diffüz infilte eden yuvarlak, hafif düzensiz nüveli, dar sitoplazmali küçük lenfositler görülür. Arada daha büyük prolenfositler ve bunların oluşturduğu, patognomik olan  proliferasyon merkezleri vardır. Lösemik formunda kanda bulunan lenfositler frajil olup yayma hazırlanırken zedelenir ve ezilmiş hücreleri oluştururlar. Kemik iliği tutulumu lösemilerin hepsinde, lenfoma olgularının çoğunda belirlenir. Dalakda beyaz ve kırmızı pulpa ile karaciğerde portal traktüs infiltrasyonu görülür.
• İmmünfenotip: CD19, CD20, CD23 ve CD5düşük düzeyde yüzey immünglobülin ekspresyonu (IgM/ IgM ve IgD)
• Kromozom anomalisi ve moleküler genetik: Kromozomal translokasyon nadirdir. 
• Klinik: Çoğu 50 yaş üzeri (median yaş 60) erkek hastalardır (M/F: 2/1). Çoğu asemptomatiktir. Kolay yorulma, kilo kaybı, iştahsızlık görülebilir. Jeneralize lenfadenopati, hepatosplenomegali %50-60 olguda mevcuttur. Kemik iliği tutulumu olan SLL olgularında lökopeni; ağır CLL olgularında >200,000/mm3 üzeri periferik lökositoz olabilir. Hipogamaglobülinemi sıktır. %10-15 olguda ise kan elemanlarına yönelik antikorlara bağlı otoimmün hemolitik anemi yada trombositopeni görülür. Ortalama sağkalım 4-6 yıl olsa da, hafif olgular 10 yıl yada daha fazla  yaşar. 11q ve 17p delesyonları kötü prognozludur. %15-30 hastada prolenfositik transformasyon yada %10 olguda diffüz büyük B hücreli lenfomaya transformasyon (Richter sendromu) prognozu bozar ve hastalar 1 yıl içerisinde kaybedilir.

Foliküler Lenfoma
ABD’ de en sık görülen NHL olup erişkin lenfomalarının %45’ ini oluşturur. En sık orta yaşta; kadın ve erkekde  aynı oranda görülür. Avrupa ve Asya’ da daha nadirdir. Neoplastik hücreler normal germinal merkez B hücrelerine benzer.

• Morfoloji: Lenf nodunda nodüler yada nodüler/diffüz patern görülür. değişik oranlarda başlıca iki hücre tipi görülür: 1) sentrosit denilen, düzensiz yada çentikli nüveli, dar sitoplazmalı küçük hücreler (küçük çentikli hücreler) 2) birkaç nükleol ve daha geniş sitoplazma içeren sentroblastlar.. Çoğunda küçük çentikli hücreler baskındır. %10 olguda hafif derecede lenfositoz (<20,000/mm3); %85 olguda kemik iliği tutulumu vardır. Splenik beyaz pulpa ve karaciğerde portal infiltrasyon sıktır. 
• İmmünfenotip: CD19, CD20,CD10, yüzey immünglobülinleri belirlenir. CD5 (-).>%90 BCL2 protein ekspresyonu (normal foliküler hücrelerinden farkı); hemen tümünde BCL6 ekspresyonu
• Sitogenetik ve moleküler genetik: %90 olguda t(14;18) sonucu IgH lokusu ile 18. kromozomdaki BCL2 lokusu birleşir ve BCL2 ekspresyonu artar. Apoptoz engellenir ve neoplastik B hücreleri çoğalır. 
• Klinik: Ağrısız, jeneralize lenfadenopati ile bulgu verir. Ortalama sağkalım 7-9 yıldır. Tedaviye yanıt vermez. %30-50 olguda diffüz büyük B hücrei lenfomaya traansforme olur. Prognoz bozulur.

Diffüz Büyük B Hücreli Lenfoma
Tüm NHL olgularının %20; agresif lenfomaların %60-70 kadarını oluşturur. En sık 60 yaş civarında ve erkeklerde biraz daha sık görülür. Çocukluk çağı lenfomalarının %5 kadarını oluşturur.

• Morfoloji: Nispeten büyük boyutlu ( küçük lenfositten 4-5 kat büyük) lenfositler ve diffüz büyüme paterni gösterir. Çoğu kez veziküler nüveli, bazen multilobe yada çentikli nüveli hücreler görülür. Nükleol birkaç adet olup periferde yerleşebileceği gibi tek santral nükleol görülebilir. Hücreler soluk yada bazofilik geniş sitoplazmalıdır. Anaplastik tiplerinde multinükleer hücreler (Reed-Sternberg benzeri) bulunabilir.
• İmmünfenotip: CD19, CD20, bazılarında CD10 ve BCL6, çoğunda yüzey Ig var. Hepsi TdT (-).
• Sitogenetik ve moleküler profil: BCL6 mutasyonları, c-MYC muatsyonları, %10-20 olguda t(14;18) (bunlarda BCL6 mutasyonu yok)
• Onkogenik virüsler ile ilişkili subtipler: Ağır T hücre yetmezliğinde (ileri evre HIV enfeksiyonu, ağır kombine immün yetmezlik, transplantasyon) EBV etkisi ile gelişir. Ayrıca ileri evre HIV enfeksiyonunda ve nadiren HIV negatif yaşlılarda görülen vücut kavite lenfomalarında tümör hücreleri KSHV/HHV8 ile enfektedir. 
• Klinik ve prognoz: Tek bir nodal yada ekstranodal bölgede, hızla büyüyen semptomatik kitle ile karakterlidir. Waldeyer halkası, orofaringeal lenfoid doku sıklıkla tutulur. Karaciğer ve dalakta primer yada sekonder tutulum sonucu büyük kitleler oluşur. Kemik iliği geç dönemde tutulur ve lösemik tablo nadirdir. Tedavi edilmez ise öldürücüdür. Yoğun kombine kemoterapi ile %60-80 komplet remisyon ve yaklaşık %50 olguda iyileşme mümkündür.

Burkitt Lenfoma
1) Afrika tipi (endemik), 2) sporadik; 3) HIV enfeksiyonunda görülen agresif lenfomaların bir alt grubu olmak üzere farklı tipleri vardır. Tümünde histolojik görünüm aynı olsada bazı klinik, genotipik ve virolojik farklılıklar vardır.

• Morfoloji: Orta boyutlu, birkaç nükleolü olan nüveler içeren, bazofilik yada amfofilik sitoplazmalı lenfoid hücrelerden oluşan infiltrasyon görülür. Mitoz ve apoptoz sıktır. Kalıntıları fagosite eden makrofajlar nedeni ile yıldızlı gök manzarası oluşur. Kemik iliği tutulumu varsa, 2-5 nükleollü, mavi sitoplazmalı, berrak sitoplazmik vakuolleri olan hücreler şeklinde görülür.
• İmmünfenotip: Yüzey IgM, monotipik hafif zincirler, CD19, CD20, CD10 ve BCL6 gibi matür B hücre belirleyicileri
• Sitogenetik ve moleküler genetik: Tümünde 8. kromozom da yerleşen c-MYC geninde translokasyon vardır. Çoğu kez diğer bölge IgH loküsüdür t(8;14). Endemik tümörlerin tümünde; AIDS hastalarının %25’i, sporadik olguların %15-20’ sinde latent EBV enfeksiyonu vardır.
• Klinik: Endemik ve sporadik olguların çoğu çocuk ve genç erişkinlerde görülür. ABD’ de çocukluk çağı lenfomalarının %30’ u Burkitt lenfomadır. Çoğu ekstranodal yerleşir. Endemik olanlar mandibula yanı sıra böbrek, over ve adrenal gland gibi abdominal organlarda yerleşir. Sporadik olgular daha sık olarak ileoçekal bölge ve peritonda yerleşir. Kemik iliği ve periferik kan tutulumu nadirdir. Çok agresif olmakla birlikte, kısa süreli, yüksek doz kemoterapiye iyi yanıt verir. Çoğu çocuk ve genç erişkin iyileşirken, yaşlılarda kötü davranış gösterir.

Plazma Hücre Tümörleri
Tek bir homojen immünglobülin yada fragmanlarını üretip salgılayan B hücrelerinin klonal proliferasyonudur. Bu proliferasyonlar (diskraziler) çoğu kez maliğn davranış gösterir. Beyaz hücre (lökosit) neoplazilerine bağlı ölümlerin yaklaşık %15’ ini oluştururlar. Kanda belirlenen monoklonal immünglobüline M komponenti denir. Normal plazma hücreleri hafif (L) ve ağır (H) zincir çiftleri üretirken neoplazik olanlar komplet immünglobülinler yanı sıra aşırı miktarda L yada H zincirleri üretirler. Serbest hafif zincirlerine Bence Jones proteinleri denir. Küçük boyutlu olduklarından idrarla kolaylıkla atılırlar ve böbrek yetmezliği yoksa yada çok yoğun değilse, kanda belirlenemezler. Monoklonal gamopati, disparaproteinemi gibi isimler verilen bu grup tümörlerde yer alan tablolar şunlardır:

• Multiple myelom (plazma hücre myelomu) En önemli ve en sık semptomatik monoklonal gamopatidir. İskelet sisteminde yaygın odaklar yapar. Nadir görülen soliter myelom yada plazmositom ise kemik yada bazı yumuşak dokularda tek (soliter) kitle yapar.
• Waldenström makroglobülinemisi: IgM düzeyi yüksekiliğine bağlı gelişen hipervizkozite vardır. Lenfoplazmositik lenfoması olan erişkinlerde görülür.
• Ağır zincir hastalığı: Serbest H zincirleri üretip salgılayan bir gruptur. CLL/SLL, lenfoplazmositik lenfoma ve ince barsakta nadir görülen bir tümöral proliferasyon (Akdeniz lenfoması) bu tabloya yol açabilir.
• Primer yada immünosit ile ilişkili amiloidoz: Serbest L zincirleri üreten plazma hücre proliferasyonu olup amiloidoz ile sonuçlanır. Bazı hastalarda belirgin multiple myelom; bazılarında ise yalnızca kemik iliğinde minör klonal plazma hücre proliferasyonu belirlenir.
• Önemi belirlenemeyen monoklonal gamopati: Klinik bulgusu olamayan hastalarda kanda m komponentlerinin belirlenmesidir. Yaşlılarda oldukça sık olmakla birlikte semptomatik olgulara (en sık multiple myelom) dönüşüm nadirdir.

---

Multiple Myelom
Kemik tutulumu baskın olmakla birlikte lenf nodu, cilt gibi diğer bölgelere de  yayılabilir. Erkeklerde, yaşlılarda ve Afrika kökenli olanlarda daha sık görülür.

• Etyoloji ve patogenez: Myelom hücrelerinin proliferasyonu ve yaşaması, IL-6 başta olmak üzere, bazı sitokinlere bağlıdır. Neoplastik plazma hücreleri ve kemik iliğindeki normal stromal hücreler IL-6 üretir. Serumda IL-6 yüksekliği, kötü prognoz bulgusudur. Plazma hücrelerinin ürettiği MIP1alfa ve NF-kappaB ligand reseptör aktivatörü (RANKL) osteoklastları aktive ederek kemik yıkımına yol açar. 13q delesyonu ve Ig ağır zincir (IgH) bölgesini içeren (14q32) translokasyonlar sıktır.
• Morfoloji: İskelet sisteminde plazma hücrelerinden oluşan multifokal, destrüktif tümör odaklarıdır. Sıklık sırasına göre vertebra, kostalar, kafa tası, pelvis, femur, klavikula ve skapula tutulur. Medüller kaviteden başlayarak süngerimsi kemiği ve sonra kortikal kemiği zedeleyerek patolojik kırıklara yol açar. Radyolojik olarak 1-4 cm çapında, zımba ile delinmiş görünümde lezyonlardır. Nadiren diffüz osteopeni yapar. Kemik iliği hücrelerinin %30’ undan fazlası plazma hücrelerinden oluşur. Normal plazma hücreleri gibi perinükleer berraklaşma (Golgi aparatı) ve eksantrik nüve içerirler. Normal görünümde hücreler, plazmablastlar yada anormal görünümde multinükleer hücreler bulunabilir. Düzensiz immünglobülin üretimine bağlı hücre içi birikimler değişik görünümlere yol açar: alev kırmızısı sitoplazma (alev hücreleri); mavi görünümde üzüm tanesi benzeri sitoplazmik damlacıklar (Mott hücreleri); sitoplazmik Russel cisimcikleri; intranükleer Dutcher cisimcikleri; fibril, kristal ve globüller….Hastalık ilerlediğinde dalak, karaciğer, böbrek, akciğer, lenf nodları ve diğer yumuşak dokulara yayılabilir. Yüksek düzeyde M proteini nedeni ile eritrositler birbirine yapışarak, periferik yaymalarda rulo formasyonuna tol açar. Spesifik olmayıp immünglobülinlerin arttığı SLE ve erken HIV enfeksiyonunda da görülebilir. Hücrelerin periferik kana geçip plazma hücreli lösemi oluşturması nadirdir. Bence Jones proteinlerine bağlı myelom böbreği gelişimi önemli bulgulardan biridir. 
• Klinik:  50-60 yaş arası pik yapar. Kemik kırıkları, kronik ağrı ve hiperkalsemiye bağlı komplikasyonlar oluşur. Poliüri böbrek yetmezliğini işaret eder. Normal immünglobülin sentezinin azalması tekrarlayan enfeksiyonlara yol açar. Hücresel immünite genellikle etkilenmez. Enfeksiyonlardan sonra, en sık ölüm sebebi böbrek yetmezliğidir. Bence Jones proteinürisi, tübül epiteline toksik etki yapar. Bazı hastalarda amiloidoz gelişir. Hastaların %99’ unda kanda immünglobülin artışı ve/veya idrarda Bence Jones (hafif zincirler) proteinürisi belirlenir. Serumda en sık (%55) IgG, daha nadiren IgA yapısında M proteinleri bulunur. IgA ve IgG3 salgılayan tümörlerde daha sık olmakla birlikte, %7 olguda hipervizkozite mevcuttur. %1 olgu nonsekretuar olup serum ve idrarda M proteini olmaması, myelomu kesin olarak ekarte ettirmez. Kesin tanı kemik iliği incelemesi ile konulur. Prognoz kötüdür. Tedavi edilmeyen yaygın olgular, 6-12 ay içerisinde kaybedilir. Alkile edici ajan kemoterapisi %50-70 remisyon sağlasa da, ortalama sağkalım 3 yıl civarındadır. Bifosfonatlar kemik yıkımını azaltır. Proteazom inhibitörü olan ilaçlara duyarlıdır. 50 yaş altı hastaların az bir kısmında, allojenik kemik iliği transplantasyonu uzun süreli remisyon sağlayabilir.

Soliter myelom
Kemik yada yumuşak dokuda tek odak yapar. Nadir görülür. kemik lezyonları multiple myelomla aynı odaklarda yerleşirken, yumuşak doku lezyonları akciğer, oronazofarinks veya sinüslerde yerleşebilir. Kemik lezyonları 10-20 yıl içerisinde multiple myeloma dönüşebilir. Yumuşak dokuda yerleşenler lokal rezeksiyonla iyileşebilir.

Önemi Belirlenemeyen Monoklonal Gamopati
50 yaş üzerinde sağlıklı hastaların %1; 70 yaş üzerinde %3 kadarında serumda asemptomatik M proteinleri belirlenebilir. En sık monoklonal gamopati nedenidir. 30 yıl içerisinde multiple myeloma ilerleyebilir. Serumda monoklonal protein düzeyi <3 gr/dl  olup Bence Jones proteinürisi yoktur.

Lenfoplazmasitik lenfoma
Yaşlılarda  (6-7. dekat) görülen, B hücre tümörüdür. Neoplastik plazma hücreleri monoklonal M proteini üreterek Waldenström makroglobülinemisi denilen hipervizkozite sendromuna yol açabilir. Multiple myelomdan farklı olarak hafif ve ağır zincir üretimi dengelidir. Bu nedenle hafif zincirlere bağlı amiloidoz yada böbrek yetmezliği görülmez. Kemik lezyonu yoktur. Tanı anında kemik iliği yanı sıra lenf nodu, dalak ve karaciğer tutulumu sıktır. Sinir kökleri, meninksler ve nadiren beyine yayılabilir. Görme bozukluğu, nörolojik bulgular, kanama ve kriyoglobülinemi görülebilir. Ortalama sağkalım 4 yıldır.

Mantle Hücreli Lenfoma
4.-5. dekatta ve erkeklerde daha sık görülür. Germinal merkezleri çevreleyen normal B lenfositlerine benzeyen hücrelerden oluşur. Yuvarlak yada çentikli hücreli, küçük lenfositlerdir. Çoğunda jeneralize lenfadenopati, %20-40 olguda periferik kan tutulumu vardır. Kemik iliği, dalak beyaz pulpası, karaciğerde periportal bölgeler ve barsak tutulumu (lenfomatoid polipozis) görülebilir. İmmünfenotip olarak CD19, CD20, CD5, yüksek düzeyde yüzey Ig ağır zincirleri, silkin D1 proteini içerirler.  11. kromozomdaki siklin D1 loküsü ve 14. kromozomdaki IgH loküsünü içeren translokasyon (t(11;14) ile ilişkilidir. Siklin D1 ekspresyonu artarak, hücre siklusunda G1-S fazı geçişini kolaylaştırır. Ağrısız lenfadenopati, %50 splenomegali ve gastrointestinal sistem tutulumu görülebilir. Kötü prognozlu olup ortalama sağkalım 3-4 yıldır. Tedaviye yanıt vermez.

Marjinal Zon Lenfomalar
Lenf nodu, dalak yada ekstranodal yerleşimli B hücre tümörleridir. Mukozal bölgelerde görüldüğünde maltoma da denir. Postgerminal bellek B hücrelerinin özelliklerini taşır. Ekstranodal olanlar enfeksiyoz yada otoimmün lezyonlar ile ilişkilidir (Sjögren sendromu, hashimoto tiroiditi, H. Pylori gastriti). Uzun süre lokalize kalırlar ve etken uzaklaştırıldığında gerileyebilirler. Geç dönemde uzak yayılım yada diffüz büyük hücreli lenfomaya transformasyon görülebilir.

Hairy Cell Lösemi
Tüm lösemilerin %2’ sini oluşturur. Orta yaşlılarda sıktır. Erkeklerde 4 kat fazla görülür. Hücrelerin saç benzeri çıkıntıları faz-kontrast mikroskobunda daha iyi görülür. Hücrelerin açık mavi sitoplazmaları ve köpük benzeri çıkıntıları vardır. Retikülin fibrilleri ile döşeli ekstraselüler matriks içine yerleştikleri için, kemik iliği aspiratlarına gelmezler. Dalakda kırmızı pulpada infiltrasyon ve beyaz pulpada obliterasyon ile bifteğe benzer kırmızı görünüm olur. Hepatik portal infiltrasyon sıktır. İmmünfenotipik olarak CD19, CD20, CD11c, CD25, CD103, yüzey immünglobülinleri belirlenir. Bellek B hücre özellikleri taşır. En sık masif splenomegali, daha nadiren hepatomegali ve çok az olguda lenfadenopati vardır. Pansitopeni yarısından fazlasında görülür ve enfeksiyonlara yol açabilir. Monositopeniye bağlı atipik mikobakteri enfeksiyonları riski artmıştır. Bazı kemoterapötiklere duyarlı olup uzun süreli remisyon sağlanabilir.

Periferik T ve NK Hücre Tümörleri

Periferik T Hücreli Lenfoma, nonspesifik
Küçük, orta ve büyük boyutlu maliğn T lenfositlerinden oluşan diffüz infiltrasyondur. Eozinofil ve makrofajlardan oluşan reaktif hücrelerde infiltrasyona eşlik eder. Sıklıkla belirgin anjiogenez görülür. İmmünfenotipleme ile tanı konur. CD2, CD5, CD3 ve T hücre reseptörleri belirlenir. Bazen CD4 yada CD8 mevcuttur.Jeneralize lenfadenopati, eozinofili, kaşıntı, ateş ve kilo kaybı görülür. Diffüz büyük B hücreli lenfomaya göre daha kötü prognozludur.

Anaplastik Büyük Hücreli Lenfoma
2p23 bölgesindeki ALK geninde mutasyon vardır. At nalı benzeri nüve ve geniş sitoplazmalı anaplastik hücreler görülür. Metastatik karsinom ile karışabilir. ALK mutasyonu içeren formlar çocuk ve gençlerde görülür. Yumuşak doku tutulumu sıktır ve iyi prognozludur. ALK  negatif olanlar yaşlılarda görülür ve kötü prognozludur.

Erişkin T Hücreli Lösemi/Lenfoma
CD4+ T lenfositlerinin tümörü olup HTLV-1 virüsü ile ilişkilidir. Japonya, batı Afrika ve Karaib adaları gibi, virüsün endemik olarak bulunduğu yerlerde daha sık görülür. Cilt lezyonları, jeneralize lenfadenopati, hepatosplenomegali, periferik lenfositoz ve hiperkalsemi ile karakterlidir. Tutulan bölgeler ve periferik kanda multilobe  nüveli (çiçek hücreleri) hücreler görülür. Birkaç ay- bir yıl içerisinde, agresif kemoterapiye rağmen, hastalar kaybedilir. HTLV-1 virüsü, ayrıca santral sinir sisteminde progresif, demyelinizan hastalığa yol açabilir.

Mikozis Fungoides/Sezary Sendromu
CD4+ T lenfositlerinin maliğn tümörüdür. Cilt tutulumu ön plandadır. İnflamatuar premikotik faz, plak fazı ve en sonunda tümör fazı gelişir. Epidermis ve üst dermisi infiltre eden maliğn hücrelerin serebriform nüveleri vardır. Ekstrakutanöz yayılım lenf nodu ve kemik iliğine olur. Sezary sendromunda jeneralize eksfoliatif eritrodermi ve eşlik eden Sezary (serebriform) hücrelerini içeren lösemi vardır. Yavaş gidişli olup ortalama sağkalım 8-9 yıldır.

Büyük Granüler Lenfositik Lösemi
Nadirdir. T hücresi yada NK hücresinden oluşan iki farklı tipi vardır. Erişkinde görülür. Hafif-orta dereceli lenfositoz mevcut olup  lenfadenopati ve hepatomegali genellikle görülmez. Mavi sitoplazmalı, azurofilik granüllü hücreler görülür. Nötropeni, anemi sıktır. Romatolojik hastalık sıklığı artar. Felty sendromunda, bazı olgularda romatoid artrit, splenomegali ve nötropeninin altında yatan sebep, bu lösemi olabilir. T hücreliler daha yavaş gidişli olup NK hücreliler kötü prognozludur.

Ekstranodal NK/T Hücreli Lenfoma
Asya’ da daha sıktır. Eskiden lethal midline granülom adı verilirdi. En sık nazofarinkste, destrüktif orta hat kitlesi şeklinde, daha nadiren cilt ve testisde yerleşir. Tümör hücreleri küçük damarları infiltre ederek nekrozlara yol açar. Hücre sitoplazmalarında, NK hücreleri gibi azurofilik granüller vardır. EBV ile ilişkili olabilir. cKIT, p73 ve p53 mutasyonları belirlenebilir.

---

HODGKİN LENFOMA

Primer olarak lenfoid dokuları tutan bir hastalıktır. Tek bir lenf nodu veya nod zincirinde gelişip ilişkili olduğu lenf nodlarına yayılır.

• Reed-Sternberg (RS) denilen  neoplastik dev hücreler
• Ateş gibi belirgin klinik bulgular  ile NHL’dan ayrılır
  Reed- Sternberg hücreleri germinal merkez yada post-germinal merkez B hücrelerinden köken alırlar. Bu nedenle Hodgkin lenfoma B hücre tümörü olarak kabul edilmektedir. Genç erişkinlerde en sık görülen maliğn tümörlerden biri olup tanı anında ortalama yaş 32 dir. Tedavide gelişmeler sonucunda çoğu olguda iyileşme sağlanmaktadır. 

WHO sınıflaması:

• Nodüler sklerozis
• Karışık hücreli
• Lenfositten zengin
• Lenfositten fakir
• Lenfosit baskın

İlk dört grupta Reed-Sternberg hücreleri benzer immünofenotipe sahip iken, lenfosit baskın tipinde farklı yapıda B hücre fenotipi vardır. Bu nedenle ikl dört tipi klasik subtipler olarak kabul edilir. 
Morfoloji: Tanı için önemli olan RS hücrelerinin görülmesidir. Çok sayıda loba sahip tek yada birkaç nüveli hücreler olup küçük lenfosit boyutunda, inklüzyona benzeyen nükleolus içerirler. Sitoplazma geniştir. Mononükleer varyantları nükleolusu belirgin, tek nüve içerir. Laküner hücreler nodüler sklerozis tipinde belirgin olup berrak sitoplazma nedeni iel boşluk içinde gibi görülür. Klasik olgularda, Reed-Sternberg hücreleri ölüp piknotik büzüşmüş hücrelere dönüşebilir (mumyalaşma). Lenfohistiositik varyantlar (L&H) polipoid nüveleri ile patlamış mısıra benzer (popkorn). Nükleoller belirgin değildir ve lenfosit baskın tipte görülürler. Enfeksiyöz mononükleoz, solid doku tümörleri ve NHL olgularında Reed-Sternberg hücrelerine benzeyen hücreler görülebilir. Bu nedenle Hodgkin lenfoma tanısı için eşlik eden reaktif lenfosit, plazma hücreleri ve eozinofillerinde görülmesi gerekir. Önce nodal, sonra splenik, sonra hepatik ve en sonunda kemik iliği ve ekstranodal tutulum gösterir. Sınırlı tutulum olan olgularda lokal radyoterapi ile iyileşme sağlanabilir. Evreleme tedavi için önemlidir.

• Nodüler sklerozis tipi: En sık görülen tip (%65-70). Laküner hücreler ve lenf nodunu nodüllere ayıran kollajen bantlar görülür. F=M. Alt servikal, supraklaviküler ve mediastinal lenf nodu tutulumu sıktır. Ergenlik ve genç erişkinlerde sık olup nadiren EBV ile ilişkilidir. Prognozu mükemmeldir.
• Karışık hücreli tip: %20-25 olguyu oluşturur. Küçük T lenfositi, eozinofil, plazma hücresi ve beniğn makrofajlardan oluşan hücrelerin arasında diagnostik ve mononükleer Reed-Sternberg hücreleri  görülür. Erkeklerde daha sıktır. %70 kadar olguda EBV ile ilişkilidir. İleri yaşta, sistemik semptomlarla birlikte olup sıklıkla ileri evrededir. Yine de prognoz çok iyidir. 
• Lenfositten zengin tip: Nadirdir. Mononükleer ve diagnostik Reed-sternberg hücrelerinin sık olması ile lenfosit baskın tipten ayrılır. Bu hücreler CD20 (-), CD15 ve CD30 (+)%40 olguda EBV ile ilişkilidir. Prognozu çok iyi yada mükemmeldir.
• Lenfositten fakir tip: En az görülen tiptir. Lenfositler az olup Reed-Sternberg hücreleri ve pleomorfik tipleri sıktır. Büyük hücreli NHL ile karışır. Yaşlılarda daha sık görülür. HIV (+) kişilerde, geri kalmış toplumlarda daha sık olup sıklıkla EBV ile ilişkilidir. İleri evre ve sistemik bulgular sık olup diğer tiplere göre kötü prognozludur.
• Lenfosit baskın tip: Nadirdir. Olguların %5 kadarını oluşturur. Beniğn histiositler ile karışık küçük lenfosit infiltrasyonu görülür. Tipik Reed- Sternberg hücreleri azdır. Lenfohistiositik varyant (popkorn hücre) sıktır.  Eozinofil, plazma hücresi ve nötrofiller az olup nekroz ve fibrozis izlenmez. L&H varyant CD20 gibi B hücre ve BCL6 gibi germinal merkez fenotipi gösteir. %3-6 olguda diffüz B hücreli lenfomaya dönüşür. EBV ile ilişkili değildir. Hastaların çoğu 35 yaş altı, erkeklerdir. Servikal yada aksiller lenfadenopati sık olup mediasten yada kemik iliği tutulumu nadirdir. Tekrarlama riski olsa da, prognoz mükemmeldir.

Etyoloji ve patogenez:
Olguların bir kısmında EBV ile ilişki gösterilmiştir. Reed-Sternberg hücrelerinin salgıladığı IL-5, IL-6, IL-13, TNF, GM-CSF gibi sitokinler reaktif hücrelerin birkimine yol açar. Reed-Sternberg hücreleri anaploid olup klonal kromozom anomalileri içerirler.

Klinik: Lenf nodlarında ağrısız büyüme olur. Kesin tanı biopsi incelemesi ile konur. İyi prognozlu tiplerde, hasta genç ise, genellikle evre I yada II ‘de tanı konur. İleri evrelerde yada karışık hücreli ve lenfositten fakir tipte sistemik bulgular mevcuttur. Nadir görülen bir paraneoplastik semptom, alkol alan hastalarda lenf nodu ağrısıdır. Hücresel immünite bozukluğuna bağlı kutanöz anerji sıktır. Tümör tipinden çok, evre önemlidir. Evre I ve IIA’ da iyileşme oranı %90 olup ileri evrelerde bile  5 yıllık remisyon %60-70 civarındadır. Uygulanan uzun süreli kemoterapi ve radyoterapi sekonder kanserlere yol açabilir. Myelodisplastik sendrom, akut myeloid lösemi ve akciğer kanseri en sık görülen tümörlerdir. Ergenlik çeğında, göğüs bölgesine radyoterapi uygulananlarda meme karsinomu görülebilir. Radyoterapinin nonneoplastik komplikasyonları pulmoner fibrozis ve aterosklerozdur. Yeni tedavi yöntemleri ile bu komplikasyonlar azalmıştır.

MYELOİD NEOPLAZİLER

• Akut myeloid neoplaziler: İmmatür myeloid hücrelerin kemik iliğinde birikip normal hematopoezi baskılamasıdır.
• Myelodisplastik sendromlar inefektif eritropoez ve sitopenilerdir.
• Kronik myeloproliferatif bozukluklar termianl diferansiye myeloid hücrelerin üretiminin artışıdır.

Akut Myeloid Lösemi
15-39 yaş arası erişkinlerde daha sık olup nadiren çocuk yada yaşlılarda görülebilir. Çoğunda terminal myeloid diferansiasyonu engelleyen genetik değişiklik vardır. Bu nedenle normal hücrelerin yerinde blastlar birikir. Anemi, nötropeni ve trombositopeni gelişir. Sitotoksik ilaçlar ile lösemik klonun temizlenmesi ve normal hematopoezin sağlanmasına çalışılır. Akut promyelositik lösemide retinoik asidin farmakolojik dozları kullanılır.

AML FAB SINIFLAMASI

• MO Minimal diferansiye AML: %2-3. Blastlar myeloblast belirleyicilerini içermez (myeloperoksidaz negatif) ama myeloid seri antijenleri vardır ve ultrastrüktürel olaral myeloblastlara benzerler
• M1 Diferansiasyon göstermeyen AML: %20. İmmatürite belirgin ama >%3 blast peroksidaz pozitif; nadir granül yada Auer çubukçuğu 
• M2 Matür AML: %30-40. Granülosit yönünda tam matürasyon; çoğu olguda Auer çubukcuğu mevcut; çoğunda t(8;21) ile ilişkilidir.
• M3 Akut promyelositik lösemi: %5-10: Çoğu hipergranüler promyelosit, çoğunda Auer cisimciği, hastalar daha genç (ortalama yaş 35-40); DIk insidansı yüksek; çoğunda t(15;17)
• M4 Akut myelomonositik lösemi: %15-20.Myelositik ve monositik diferansiasyon; myeloid elemanlarda değişken matürasyon; monoblastlar nonspesifik esteraz içerir. İnv(16) ile ilşkilidir.
• M5 Akut monositik lösemi: %10: M5a: kemik iliği ve kanda monoblast (peroksidaz -; nonspesifik esteraz+)ve promonositler M5b: periferi kanda matür monositler; her ikiside yaşlılarda sık, organomegali, lenfadenopati ve doku infiltrasyonu
• M6 Akut eritrolösemi: %5. Displastik eritrioid prekürsörleri ve non-eirtroid hücreler, <%30 myeloblastlar, ileri yaş, primer olguların %1’i; tedaviye sekonder gelişenlerşn %20’ si. 
• M7 Akut megakaryositik lösemi: %1. megakaryosit seri balstaları baskın; trombosit spesifik antikorlar ile pozitif (GPIIb/IIIa yada vWF antikorları); myelofibrozis yada retikülin artışı

Morfoloji: Kemik iliğinde myeloid blastların %20 yada daha fazla oranda olması ile tanı konur. Birden fazla tipte blast görülebilir. Myeloblastlar 2-4 nükleollü, lenfoblastlara göre daha geniş sitoplazmalı hücrelerdir. Sitoplazmada azurofilik, peroksidaz pozitif granüller vardır. Auer cisimcikleri kırmızı boyanan, peroksidaz pozitif yapılar olup anormal azurofilik granüllerdir. Pek çok olguda bulunsa da, en sık t(15;17) ile (akut promyelositik lösemi) ilişkilidir. Myeloid diferansiasyonu gösterir. Monoblastlar kıvrıntılı yada multilobe nüveler içeir. Auer cisimciği içermezler. Peroksidaz negatif; nonspesifik esteraz pozitiftirler. Megakaryositik diferansiasyonda, fibrojenik sitokinlere bağlı kemik iliğinde fibrozisi gelişir. Eritroid diferansiasyon nadirdir. Nadiren periferik kanda blast görülmez (alösemik lösemi). Bu nedenle pansitopenik hastalarda, lösemiyi ekarte etmek için kemik iliği incelemesi yapılmalıdır.

Klinik: Klinik bulgular ALL’ ye benzer. Haftalar yada birkaç ay içerisinde anemi, nötropeni ve trombositopeniye bağlı halsizlik, ateş, spontan mukozal yada kutanöz kanamalar görülür. En çarpıcı klinik bulgu, trombositopeniye bağlı oluşan kanamalardır. Kutanöz peteşi, ekimoz, serozal kanamalar, gingive ve üriner sistemde mukozal kanamalar sıktır. Akut promyelositik lösemide (M3), lösemik hücreler prokoagulan ve fibrinolitik faktörler üreterek kanama diatezini arttırırlar. Oral kavite, cilt, akciğer, böbrek, mesane ve kolonda mantar, pseudumonas ve diğer fırsatçılara bağlı enfeksiyonlar sıktır. Dokularda infiltrasyon daha nadirdir. Hafif lenfadenopati ve organomegali görülebilir. Monositik diferansiasyonda (M4, M5)cilt (lösemi kutis) ve gingiva infiltrasyonu görülebilir. ALL’ ye kıyasla SSS infiltrasyonu nadirdir. Çok nadiren kemik iliği yada periferik kan tutulumu olmadan kitle şeklinde bulgu verir (granülositik sarkom, meloblastoma, kloroma) ve birkaç yıl içinde sistemik AML’ ye dönüşür.

Prognoz: Tedavisi zordur. Kemoterapi ile %60 remisyon olsada, 5 yıllık hastalıksız dönem %15-30 olguda sağlanabilir. t(8;21) yada inv(16) le ilşkili olan olgularda prognoz nispeten iyidir. Önceden myelodisplastik sendromu olanlarda yada genotoksik tedavi alanlarda prognoz kötüdür. Yüksek riskli gruplar ve tekrarlama gösterenlere kemik iliği transplantasyonu uygulanır. T(15;17) ile ilişkili olanlarda vitamin A türevi retinoik asid, neoplastik promyelositlerin nötrofillere diferansiye olmasına yol açar. Nötrofillerin ömrü kısa olduğundan, kemik iliği temizlenir ve normal hematopoez için yer açılır. Tek başına uygulanırsa, tekrarlamalar sıktır.

---

Myelodisplastik Sendromlar
İnefektif eritropoez ile ilişkili matürasyon defekti ve AML riski olan, klonal kök hücre hastalığıdır. Kemik iliği kısmen yada tamamen mutant multipotent kök hücreler ile doludur. Bu hücrelerin eritrosit, granülosit yada trombositlere diferansiasyon kapasitesi korunmuş olmakla birlikte inefektif yada düzensiz matürasyon mevcuttur. Periferik kanda sitopeni gelişir.

• İdiopatik yada primer olan 50 yaş üzerinde ve yavaş gelişir.
• Tedaviye bağlı gelişen (t-MDS) genotoksik ilaç yada radyoterapiye sekonder olarak, tedaviden 2-8 yıl sonra gelişir. Tedaviye bağlı olgularda AML riski daha fazla olup daha çabuk gelişir.

Patogenez: Patogenezi bilinmez. Tanı anında kemik iliği genellikle hiperselüler olmakla birlikte, normo-hiposelüler olabilir. myelodisplastik progenitörlerde apoptozun artmış olması, inefektif eritropoez bulgusudur. Primer ve t-mds olgularında benzer kromozom anomalileri vardır: monozomi5, monozomi7, 5q ve 7q delesyonları, trizomi 8 ve 20q delesyonu.

Morfoloji: Lenfoid seri dışındaki tüm serilerde displastik diferansiasyon görülür. Halkalı sideroblastlar, Prusya mavisi ile boyanırsa eritrositlerde demir içeren perinükleer granüller (mitokondriler), B12 yada folat eksikliğine benzeyen megaloblastoid matürasyon, nükleer tomurcuklanma anomalileri bulunabilir. Nötrofillerde sekonder granüllerde azalma, toksik granülasyon ve/veya Döhle cisimcikleri görülebilir. Yalnız iki nükleer lob içeren nötrofiller (Paeudo-Pelger-Hüet hücreleri) sık olup nükleer segmentasyon içermeyen nötrofiller bulunabilir. Tek nükleer lob yada çok sayıda ayrı nüve içeren megakaryositler karakteristiktir. Myeloblastlar artmış olsa da, hücrelerin %20’ sinden azını oluşturur. Periferik kanda pseudo-Pelger-Hüet hücreleri, dev trombositler, makrositler, poikilositler, nispi yada tam monositoz belirlenir. Periferik lökositlerin %10’undan azı myeloblastlardan oluşur.

Klinik: Primer MDS 60 yaş üzerinde, güçsüzlük, enfeksiyonlar, kanamalar ile bulgu verir. Yaklaşık yarısında, rutin incelemeler sonucunda tanı konur. Kemik iliği yada kanda çok sayıda blast varlığı, ağır sitopeni, yüksek AML riski ve kötü prognoz ile ilişkilidir. Kromozomal anomali ve sitopeninin derecesi bağımsız risk faktörleridir. Ortalama sağkalım 9-29 ay olup iyi prognozlu olgular 5 yıl yada daha fazla yaşar. %10-40 olguda AML gelişir. T-MDS daha kötü prognozlu olup ortalama sağkalım 4-8 aydır. Genç hastalarda kemik iliği transplantasyonu yaralı olabilir. Yaşlılarda antibiotik ve transfüzyonlar ile destek tedavi uygulanır.

Kronik Myeloproliferatif Hastalıklar
Neoplastik hücre multipotent progenitör hücre olup matür eritrosit, trombosit, granülosit, monosit ve bazı olgularda lenfositleri oluşturabilir. Kronik myeoid lösemide ise, pluripotent kök hücre lenfoid ve myeloid seriyi oluşturur. En sık görülen 4 hastalık: 1) Kronik myeloid lösemi, 2) Polisitemia vera, 3) Esansiyel trombositoz, 4) Primer myelofibroz.. Neoplastik kök hücreler dolaşımda gezebilir; dalak gibi organlara yerleşip, ekstramedüller hematopoez odakları oluşturabilir. Hemen tümünde splenomegali mevcuttur. Kemik iliğinde fibrozis ve sitopeni görülebilir. Tümü zamanla akut lösemiye dönüşebilir.patolojik bulgular spesifik olmayıp klinik ve laboratuar bulguları ile birlikte değerlendirilir. KML olgularında belirlenen Philadelphia kromozomu (Ph), diğer kronik myeloproliferatif hastalıklarda görülmez.

Kronik Myeloid Lösemi
Daha çok 25-60 yaş arası erişkinlerde görülüp 4. ve 5. on yılda pik yapar. Diğer kronik myeloproliferatif hastalıklardan belirli bir moleküler anomali ile ayrılır: 9. kromozomda yerleşen ABL geni ve 22. kromozomda yerleşen BCR genini çeren translokasyon (Ph). Sonuç olarak oluşan BCR-ABL füzyon geninin ürettiği füzyon proteini, tirozin kinaz aktivitesine yol açar. Hücre çoğalması artar, apoptoz azalır. Düzensiz myeloproliferasyon oluşur. %90 olguda Ph kromozomu (t(9;22) belirlenir.

Morfoloji: Normal kemik iliği %50 hücre, %50 yağdan oluşur. KML’ de %100 hücreseldir. Hücrelerin çoğu olgunlaşmakta olan granülosit prekürsörleridir. Megakaryositler artmış olup bir kısmı küçük displastik yapıdadır. Eritrosit progenitörleri normal yada azalmıştır. Karakteristik bir bulgu buruşuk , yeşil-mavi sitoplazmalı histiositlerdir (deniz mavisi histiositler). Retikülin lifleri artmıştır. Periferik kanda lökositoz genellikle 100,000/mm3 ün üzerindedir. Dolaşan hücrelerin çoğu nötrofil, metamyelosit, ve myelositler olup myeloblastlar %10’ un altındadır. Eozinofili ve bazofili sıktır. Erken dönemde %50 trombositoz mevcuttur. Splenik kırmızı pulpada neoplastik ekstramedüller hematopoez nedeni ile belirgin splenomegali ve fokal enfarktüs sıktır. Hepatomegali ve hafif lenfadenopati belirlenebilir.

Klinik: Sinsi başlar. Hafif-orta derecede anemi, hipermetabolizm, çabuk yorulma, kilo kaybı, halsizlik ve iştahsızlık vardır. Bazen ilk bulgu splenomegaliye bağlı karında gerginlik yada splenik enfarktüse bağlı sol üst kadran ağrısı olabilir. Tedavi edilmese bile, 3 yıllık sağkalım mümkündür. 3 yıl kadar sonra %50 olgu hızlanma fazına geçer. Anemi ve trombositopeni artar; bazen belirgin bazofili oluşur. 6-12 ay içerisinde bu faz yerini akut lösemi benzeri bir tabloya bırakır (blast krizi). Geri kalan %50 olguda, hızlanma fazı olmadan blastik kriz gerçekleşir. Blastik krizde, %70 myeloblastlar görülür. Geri kalanın çoğunda Tdt, CD10 ve CD19 içeren B hücre belirleyicileri mevcuttur. Nadiren T blastik hücreler görülür. BRC-ABL kinaz inhibitörü olan ilaçlar %90 remisyon sağlar ama blastik krizler engellenemez. Blastik krizde, erken dönemde tedaviye yanıt versede; rekürrens çabuk olup tedaviye dirençli hale dönüşebilir. Bu nedenle, gençlerde, stabil dönemde uygulanan allojenik kemik iliği transplantasyonu en etkili tedavi yöntemidir. Uygun donör bulunduğunda, iyileşme oranı %75 civarındadır.

Polisitemia Vera
Kemik iliğinde eritrod, granülositik ve megakaryositik elemanların artışına yol açan multipotent myeloid kök hücre neoplazisidir. Eritrositoz (polisitemi), granülositoz ve trombositoza yol açar. Serum eritropoetin düzeyleri çok düşüktür. Kemik iliği hiperselüler olsada, bir miktar yağ dokusu mevcuttur. %10 olguda retikülin lifleri artmıştır. Erken dönemde konjesyona bağlı hafif organomegali belirlenir. Periferik kanda bazofiller artmış olup anormal büyük trombositler görülür. Geç dönemde kemik iliğinde yaygın fibrozis, dalak ve karaciğerde ekstramedüller hematopoeze bağlı belirgin organomegali gelişir. AML’ ye dönüşüm nadirdir.

Klinik: 60 yaş civarında sıktır. Eritrosit ve hematokrit artışına bağlı bulgular oluşur. Hematokrit artışı genellikle kan volümünde artış ile birliktedir. Venöz dolaşım genişler. Hastalar pletorik ve siyanotiktir. Baş ağrısı, hipertansiyon, gastrointestinal semptomlar sıktır. Bazofillerden açığa çıkan histamine bağlı kaşıntı ve peptik ülser gelişebilir. Anormal kan akımı ve trombosit fonksiyonuna bağlı kanama ve trombüsler gelişir. %25 olguda ilk bulgu derin venöz trombüsler, myokard enfarktüsü ve inmedir. Ayrıca Buu-Chiari sendromu, portal ve mezenterik trombüslere bağlı barsak enfarktüsü, beyin venöz sinüslerinde trombüse bağlı hemorajik inmeler görülebilir. Burun ve diş eti kanamaları sık olup %5-10 olguda hayatı tehdit eden kanamalar oluşur.

---

LANGERHANS HÜCRELİ HİSTİOSİTOZ

Dendritik yapıdaki Langerhans hücreleri HLA-DR, S-100 ve CD1a eksprese ederler. Belirgin, vakuollü sitoplazma ve  yarık yada katlantı içeren veziküler nüveleri vardır. Sitoplazmada Birbeck granülleri karakteristiktir.

Multifokal multisistem Langerhans hücreli histiositoz (Letterer-Siwe hastalığı) en sık 2 yaş altında görülür. sebooreik döküntülere benzeyen cilt lezyonları, hepatosplenomegali, lenfadenopati, pulmoner lezyonlar ve sonunda destrüktif kemik lezyonları gelişir. Kemik iliği infiltrasyonu pansitopeni, tekrarlayan otitis media ve mastoidit gibi enfeksiyonlar görülebilir. Tedavi edilmez ise öldürücüdür. Yoğun kemoterapi ile 5 yıllık sağkalım %50’ dir.

Unifokal unisistem Langerhans hücreli histiositoz (eozinofilik granülom) en sık kemik iliğini tutan, genişleyen eroziv lezyonlar olarak görülür. Histiositler eozinofil, nötrofil, lenfosit ve plazma hücreleri ile karışıktır. Eozinofiller belirgindir. Her kemik tutulabilirse de, en sık kafa kemikleri, kotsalar ve femurda yerleşir. Nadiren cilt, akciğer yada mide de yerleşir.Unifokal lezyonlar büyük çocuk yada erişkinlerde, iskelet sistemine yerleşir. Asemptomatik olabilir yada ağrı, hassasiyet ve patolojik kırığa yol açar. Spontan olarak gerileyebileceği gibi, lokal eksizyon yada radyoterapi ile iyileşir.

Multifokal unisistem Langerhans hücreli histiositoz genellikle küçük çocuklarda, multifokal, yumuşak dokuya uzanan, eroziv kemik defekteleri yapar. Hastaların yaklaşık %50’sinde arka hipofiz sapı tutulumu sonucunda diabetes insipitus gelişir. Kalvarial kemik defektleri, diabetes insipitus ve ekzoftalmus kombinasyonuna Hand-Schüller-Christian triadı denir. Çoğu hastada spontan gerileme olur. Diğerleri kemoterapi ile başarılı bir şekilde tedavi edilir.

TİMUS

Histoloji : Timus mediastende yerleşen lenfoepitelyal bir organdır. Lenfositleri mezodermden, epitel hücreleri endodermden (3-4. Faringeal keseler) gelişir. Parankimin içine girip onu lobullere ayıran bir kapsül ile çevrilidir. Her lobulün çevresinde koyu boyanan korteks ve merkezde açık boyanan medulla bulunur. Korteks T lenfositleri, epitelyal retiküler hücreler ve az sayıda makrofajlardan oluşur. Embrionik dönemde ve prepubertede lenfositler çok artar. Korteksde lenfositlerin çoğu ölür; kalanlar medullaya geçip dolaşıma karışır ve lenfoid dokulara ulaşılır. Medullada epitelyal retiküler hücreler, lenfositler ve yanı sıra keratohyalin granülleri içeren konsantrik dizilimli epitel hücrelerinin oluşturduğu Hassall korpüskülleri vardır. Timus T lenfositlerinin olgunlaşma yeridir.

Hiperplazi : Normal timusta lenfoid foliküller yoktur. Hiperplazide medullada lenfoid foliküller oluşur. Myastenya gravis, SLE ve romatoid artrit gibi otoimmun hastalıklarda çoğunlukla timusda hiperplazi oluşur. Myastenya graviste timusun myoid hücrelerine karşı duyarlılık kazanan T hücreleri lenfoid foliküllerde B hücrelerini uyararak antikor oluşumuna yol açar. Bunun sonucunda nöromuskuler bileşkedeki asetil kolin reseptörlerine karşı otoimmun reaksiyon gelişir.

Timoma
Timustaki epitelyal hücrelerin tümörleridir. Tümörde bulunan lenfositler normal yapıda olup neoplazik değildir.

Beniğn Timoma : Sitolojik ve biolojik olarak beniğndir. Medulladaki epitel hücrelerine benzer hücreler oluşturur. Timomaların %60-70’ini oluşturur.

Malign Timoma : Tip I : Sitolojik olarak beniğn görünsede lokal invazyon ve nadiren uzak metastaz yapabilir. Timomaların %20-25’inin oluşturur.
Tip II (Timik Karsinom) :Hem sitolojik olarak hemde biolojik olarak maligndir. Timomaların %5’ini oluşturur. Çoğu iyi veya az diferansiye skuamöz karsinomdur. Daha az olarak görülen lenfoepitelyoma da olgun görünümlü lenfositlerde tümöre eşlik eder. Bir kısmında EBV varlığı belirlenmiştir. Bu açıdan nazofaringeal karsinoma benzer.
Timomalar orta yaşta sıktır. Myastenya gravisli olguların %15-20’sinde timoma bulunur. Tümör çıkarıldığında nöromuskuler bozukluk geriler. Hipogamaglobulinemi, SLE, saf eritrosit aplazisi ve nontimik kanserlerde timoma ile ilişkili olabilir.

---

DALAK

Histoloji
Dalak bağ dokusundan oluşan bir kapsülle çevrilidir. Kapsülden parankim içine uzanan trabekuller dalağı bölümlere ayırır. Dalakda lenfoid nodüllerin yer aldığı beyaz pulpa ve kandan zengin kırmızı pulpa bulunur. Kırmızı pulpa sinüzoidlerin arasında kordonlar (Billroth kordonları) şeklinde yerleşmiştir. Parankim içinde beyaz pulpada santral arterlerin çevresinde çoğu lenfositlerden oluşmuş bir kılıf vardır. Lenfoid nodüller B lenfositlerden oluşur. Kapillerden çıkan kan kırmızı pulpa hücrelerinin arasından geçerek sinüzoidlere gireraçık dolaşım. Kırmızı pulpada retiküler hücreler, makrofajlar, lenfositler, plazma hücreleri ve kan elemanları (eritrosit, trombosit, granulositler) bulunur. Primer tümörleri fibrom, osteom, kondrom ve en sık görülen lenfanjiom ile hemanjiomdur. Hematopoetik tümörler dalağı sık olarak tutar.

Splenomegali :
Çoğu olguda splenomegali başka bir bölgedeki primer hastalığa sekonder olarak gelişir. Eritrosit, trombosit ve lökositler dalakta yıkılabilir.
İleri Derecede Splenomegali (1000 gm )

1. Kronik Myeloproliferatif hastalık (KML, Myeloid metaplazi)
2. KLL (daha az oranda)
3. Hairy cell lösemi
4. Sıtma
5. Gaucher hastalığı
6. Lenfomalar
7. Primer dalak tümörleri (nadir)

Orta Derecede Splenomegali (500-1000 gm)

1. Kronik konjestif splenomegali (portal hipertansiyon veya splenik ven obstrüksiyonu)
2. Akut lösemi
3. Herediter Sferositoz
4. Talasemi mayor
5. Otoimmun hemolitik anemi
6. Amiloidoz
7. Niemann-Pick hastalığı
8. Langerhans hücreli histiositoz
9. Kronik splenit (özellikle enfektif endokardit ile birlikte)
10. Tüberküloz, sarkoidoz, tifo
11. Metastatik karsinom veya sarkom

Hafif derecede Splenomegali  ( 500 gr. altında)

1. Akut splenit
2. Akut splenik konjesyon
3. Enfeksiyöz mononükleoz
4. Septisemi, SLE, intra-abdominal enfeksiyonlar gibi akut febril hastalıklar.
   Dalak büyümelerinde hipersplenizm oluşabilir> anemi, lökopeni, trombositopeni

Ayrıntılar

Editör tarafından yazıldı.

Kategori: Ders Notları

14 Haziran 2017 tarihinde oluşturuldu

Gösterim: 17848

NEOPLAZİ

Beniğn yada maliğn her tümör iki ana komponentten oluşur.
1- Parankim: Çoğalan   tümöral   hücreler
2- Stroma: Bağ dokusu ve kan damarlarından oluşan destek doku

Belirgin kollajenöz stroma oluşumu dezmoplazi, yoğun stroma içeren tümörler skiröz olarak isimlendirilir. Karsinomlar sarkomlara kıyasla daha dezmoplazik, yani daha skiröz tümörlerdir. Örneğin: İnvaziv duktal meme karsinomu

İsimlendirme

Beniğn Tümörler:

Genellikle köken aldıkları hücre tipinin sonuna –oma eki alarak isimlendirilirler.

Yumuşak doku (mezenşimal) tümörlerinden fibroma, kondroma, osteoma gibi...

Epitelyal beniğn tümörler ise hücre tipi ve oluşturdukları yapıya göre isimlendirilir.
• Adenom : Glandüler yapılar oluşturan veya gland kökenli beniğn tümör.
• Papillom : Mikroskobik veya makroskobik parmaksı çıkıntılar yapan epitelyal beniğn tümör. 
• Kistadenom – papiller kistadenom : Özellikle over ve apendikste epitel hücreleri ile döşeli, bazen lümene papiller çıkıntılar oluşturabilen kist oluşumu ile karakterli beniğn  tümörler.
• Polip : Mide ve kolon gibi boşluklu organ-larda, mukozadan kabarık saplı veya sapsız (sesil) beniğn tümörler.                                                  

Maliğn tümörler (kanser):

• Mezenşimal kökenli maliğn tümörler,  köken aldığı  hücre tipinin sonuna sarkom eki alarak isimlendirilir. Liposarkom, Fibrosarkom, Kondrosarkom, Leiomyo-sarkom, Rabdomyosarkom vb.

• Epitelial kökenli maliğn tümörler ise köken aldığı hücre tipinin sonuna karsinom eki alırlar.  Adenokarsinom, Skuamöz hücreli (yassı epitel hücreli) karsinom, transisyonel hücreli (değişici epitel hücreli)  karsinom vb.

Beniğn gibi isimlendiren maliğn tümörler:

Seminoma, hepatoma, lenfoma, mezotelioma, kordoma, melanoma, hipernefroma (renal hücreli karsinom)

Mikst tümörler: Tek bir hücreden köken aldığı halde hem epitelial hemde mezenşimal diferansiasyon gösteren tümörlerdir. 
- Pleomorfik adenom
- Fibroadenom
- Wilms tümörü
- Sinovial sarkom
- Maliğn mezotelioma
- Uterusun mikst müllerien    (mezodermal) tümörleri (karsinosarkom)
-Memenin filloides tümörü

Örneğin: Fibroadenom ve filloides tümörleri memede lobül içi stroma hücresinden köken aldıkları halde, hem mezenşimal iğsi hücreli komponenti; hemde epitel hücreleri ile döşeli duktus ve yarık benzeri oluşumları bir ararda içerirler.

Teratom : Üç germ yaprağından köken alan germ hücre tümörüdür. Overde en sık görülen germ hücre tümörü olan matür kistik teratom (dermoid kist), kist lümeninde sebase materyal ve kıl, duvarda cilt, kas, yağ dokusu, barsak epiteli, diş yapıları gibi farklı germ yapraklarından köken alan elemanlar içerir. Genellikle baskın olan komponent ektodermdir.

Koristom : (Heterotopi) Normal bir doku örneğinin olması gerekenden farklı bir yerde bulunmasıdır. Mide mukozasında pankreas dokusu veya böbrek parankiminde adrenal dokusunun varlığı, Mekel divertikülünde mide mukozasının varlığı gibi..

Hamartom : Normalde belirli bir dokuyu oluşturan matür hücrelerin, gelişim defekti sonucu,  aynı yerde düzensiz ve disorganize kitle oluşturmalarıdır. Klinikte kitle oluşturarak tümörle karışabilir. Mikroskobik olarak ayırımı kolaydır. Akciğerde en sık görülen beniğn lezyon hamartomdur. 
 
Koristom ve hamartom tümör değil; tümöre benzer kitle yapan gelişimsel defektlerdir.

---

Beniğn – Maliğn Tümör Ayırımı

Diferansiasyon ve anaplazi, büyüme hızı, lokal invazyon ve metastaz ayırımda kullanılan kriterlerdir. En kesin maliğnite göstergesi metastazdır.

• Diferansiasyon : Tümörün köken aldığı hücreleri taklit edebilme yeteneğidir. İyi diferansiye tümörler düşük dereceli (grade’li), köken aldığı hücrenin özelliklerini taşıyan tümörlerdir ve mikroskobik incelemede kolay tanınırlar. Endokrin kökenli iyi diferansiye tümörler, hücrenin fonksiyonunuda taklit ederek hormon üretebilirler. Tümörün diferansiasyonu azaldıkça (az diferansiye, indiferansiye tümör) derecesi artar, prognozu bozulur ve tanısı zorlaşır.

• Anaplazi : Diferansiasyonun tamamen kaybıdır. Özellikleri: 
- Pleomorfizm: Hücre ve hücre nüvesinde, boyut, şekil ve boyanma farklılığı
- Anormal nükleer görünüm: DNA içeriği artmış, hiperkromatik ve iri nüveler, belirgin nükleol varlığı
- Mitoz: Artmış tipik ve atipik (tripolar, quadripolar) mitozlar
- Polarite kaybı: Oryantasyon bozukluğu, polarite kaybı, anarşik, disorganize büyüme
- Diğerleri: Tümör dev hücreleri, tümör merkezinde iskemik nekroz

• Displazi: Bazal membranı aşmayan, intraepitelial gelişen, hücrelerde üniformite kaybı ve yapısal düzenlemede bozulma…Displastik değişiklikler belirgin olup, epitelin tüm kalınlığını içine alıyorsa: karsinoma in situ..   Hafif ve orta dereceli displazilerde, etken ortadan kaldırılırsa, epitel çoğu kez normale döner.

• Büyüme Hızı: Maliğn tümörler beniğn tümörlere göre daha hızlı büyümekle birlikte istisnalar olabilir. Örneğin hamilelikte östrojen artışına bağlı olarak leiomyom hızla büyüyebilir.

• Lokal İnvazyon: Metastazdan sonra malğnite tanısında ikinci önemli  kriterdir. Beniğn tümörlerin çoğu kapsüllü olup çevre dokudan kolay ayrılırlar. (Kapiller hemanjiom ve pleomorfik adenom, beniğn oldukları halde halde invazivyon yapabilirler.) Maliğn tümörlerde ise çevre dokuya invazyon belirgindir ve operasyonda bir miktar normal çevre doku ile birlikte çıkarılmalıdır (radikal cerrahi).

• Metastaz : En kesin maliğnite kriteri olup primer tümörle devamlılığı olmayan tümör implantlarıdır. (Glial tümörler ve bazal hücreli karsinom maliğn olduğu halde uzak metastazları çok nadirdir.) Metastaz üç şekilde gerçekleşebilir.

1. Vücut boşlukları ve yüzeylerine direkt yayılım: En sık periton, daha nadiren plevra, perikard, subaraknoid bölge ve eklem boşluklarına olur. Peritonda over ve GİS tümörleri, plevrada akciğer ve meme karsinomları en sık rastlanan metastazlardır. Ayrıca lösemi ve lenfomada serozal yüzeylere yayılabilir. Medulloblastom ve ependimom subaraknoid yayılım gösterebilir.

2. Lenfatik yayılım: Daha çok karsinomların yayılım biçimidir. Lenf düğümü tutulumu genellikle drenaj yolunu izler. Zamanla karsinomlarda hematojen yayılım gösterebilir. Sarkom olduğu halde lenf nodu metastazı yapan tümörlere örnek olarak Kaposi sarkomu verilebilir. 
Sentinel lenf nodu: Tümörün drene olduğu lenfatik bölgede, drenajı alan ilk lenf nodudur. Tümörün içine mavi boya yada radyoaktik madde verilerek, ilk drene olduğu lenf nodu bulunur. Meme karsinomunda, sentinel lenf nodu negatif ise, aksiler küretaja gerek kalmaz. Ayrıca melanom, kolon kanseri ve diğer tümörlerde de uygulanabilir.

3. Hematojen yayılım: Sarkomlar için tipik olmakla birlikte karsinomlarda da görülebilir. Yayılım genellikle ince duvarlı venler aracılığı ile olur. Arteriel yayılımın olabilmesi için venöz sistemle akciğere gelen tümörün  akciğer engelini aşması veya primer odağın akciğerde olması gerekir. Venöz yayılım ön planda olduğundan vücutta en sık metastaza uğrayan organ  akciğer, ikinci olarak karaciğerdir. Ayrıca adrenal gland, kemik ve beyinde sık metastaza uğrayan  bölgelerdir. Karsinom olduğu halde hematojen yayılımın sık görüldüğü tümörler: Tiroid karsinomları (özellikle foliküler karsinom), prostat karsinomu, renal hücreli karsinom ve hepatoselüler karsinom

Beniğn-Maliğn Tümör Ayırımı

Özellikleri	Beniğn	Maliğn
Diferansiasyon/anaplazi	İyi diferansiye, köken aldığı dokuya benzer	Diferansiasyon kaybı; anaplazi, yapısal atipi
Büyüme hızı	Genellikle yavaş, büyüme durabilir, hatta gerileyebilir; mitotik figürler nadir ve tipik	Yavaş yada hızlı olabilir; mitotik figürler sık ve atipik
Lokal invazyon	Genellikle belirgin sınırlı; invazyon yok	Lokal invaziv, çevre dokuları infiltre eder; bazen sınırlı görülür
Metastaz	Yok	Genellikle var; primer ne kadar büyük ve az diferansiye ise, metastaz o kadar sıktır

---

Leiomoyom-Leiomyosarkom ayırımı

---

Epidemiyoloji

Kanser Sıklığı
Organ tümörleri içerisinde, erkekde en sık görülen tümörler prostat, akciğer ve kolorektal karsinomlardır. Kadında meme, akciğer, kolon ve rektum karsinomları sıktır. Akciğer karsinomu, her iki cinste, en sık ölüme yol açan tümördür.

Coğrafi ve Çevresel Faktörler
Japonya’da mide karsinomu; ABD ve Belçika’ da akciğer karsinomu sıktır. Yeni Zelanda’ da maliğn melanom; İzlanda’ya göre 6 kat fazladır. 
Kişisel alışkanlıklar, çalışma ortamında maruz kalınan etkenler, besin maddeleri gibi pek çok çevresel etken kansere yol açabilir. Obesite risk faktörüdür.

Alkol : Orofarinks, larinks, özefagus, karaciğer kanserleri

Sigara : Ağız, farinks, özefagus, mide, pankreas, mesane, böbrek, serviks  ve en önemlisi akciğer kanserleri

Alkol ve Sigara : Üst solunum – sindirim sistemi kanserleri riskini, birlikte kullanılınca,  tek başına etkilerinden daha fazla arttırırlar.

Çalışma Ortamındaki Karsinojenler

Etken	Kanser tipi	Kullanım alanı
Arsenik	Akciğer, cilt, hemanjiosarkom	Metal eritme ürünü, elektrikli aletler, ilaçlar, herbisid ve fungusidler
Asbest	Akciğer, mezotelioma, GİS (özefagus, mide, kalın barsak)	Ateşe dayanıklı kumaşlar, döşeme ve duvar kağıtları, eskiden gemi yapımı
Benzen	Lösemi, Hodgkin lenfoma	Lamba yağları, baskı, boya, kuru temizleme, yapıştırıcı, deterjanlar
Berilyum	Akciğer	Yakıt ve uzay araçları, nükleer reaktörler
Kadmiyum	Prostat	Sarı pigment, fosfor, piller, metal kaplama
Krom	Akciğer	Metaller, boyalar, pigment ve koruyucular
Etilen oksid	Lösemi	Meyve ve kuruyemişlerin olgunlaştırılması, roketin fırlatılması, kimyasal sentez, gıda ve tekstilde ilaçlama, sterilizanlar
Nikel	Burun, akciğer	Nikel kaplama, seramik ve pil ürünleri
Radon	Akciğer	Uranyum içeren minerallerin çürümesi, madenler
Vinil klorid	Anjiosarkom, karaciğer	Dondurucu, plastikler için yapıştırıcı; eskiden aerosollerde bulunurdu,

Yaş
Kanserlerin çoğu 55 yaş üzerinde görülür. 60-79 yaş arasında, kansere bağlı ölümlerde pik oluşur. 15 yaş altı çocuklarda kanserden ölüm oranı %10 olup, ABD’de kazalardan sonra ikinci ölüm nedenidir. Akut lösemi ve SSS tümörleri, bu ölümlerin %60’ını oluşturur.

Genetik Predispozisyon

Kanserle ilişkili sendromlar üç gruba ayrılabilir.

• Otozomal dominant geçiş gösteren kanser sendromları: Tümör süpresör (baskılayıcı) gen mutasyonları ile oluşurlar.
• Otozomal resesif geçiş gösteren herediter preneoplastik sendromlar: DNA tamir defektleri bu grupta yer alır.
• X’e bağlı resesif geçen immün yetmezlik sendromları: Herediter ve edinsel immün yetmezliklerde lenfoma ve lösemi riski artar

OD herediter kanser sendromları

• Familyal retinoblastom: Genellikle bilateral, osteojenik sarkom gibi ikincil tümörler
• Familyal adenomatöz polipozis koli: Sayısız polipöz adenomlar, profilaktik kolektomi yapılmazsa 50 yaş civarında %100 kanser gelişimi

• MEN tip I: Pituiter, paratiroid, pankreas ada hücreleri adenomları
• MEN tip II: Tiroid meduller karsinomu, feokromasitoma, paratiroid tümörleri
• MEN tip III: Tiroid meduller karsinomu,  feokromasitoma, ganglionöromlar
• Nörofibromatozis tip I (von Recklinghausen hastalığı) : Multiple nöral tümörler (beyin ve optik sinir gliomları, feokromasitoma, nörofibrom, schwannom, menenjiom), café au lait lekeleri , pigmentli iris hamartomu (Lisch nodülleri), kemik defektleri ve maliğn periferik sinir kılıfı tümörü (MPSKT) riski
• Nörofibromatozis tip II: Bilateral akustik sinir tümörleri (schwannom, menenjiom) cilt tümörleri, café au lait lekeleri..  Lisch nodülleri görülmez. MPSKT riski var.
• Von Hippel-Lindau sendromu: Retina, serebellum, beyin sapı hemanjiomları, organ kistleri ve renal hücreli karsinom riski
• Wilms tümörü : Konjenital malformasyon ve böbrekte Wilms tümörü
• Li Fraumeni Sendromu: Meme, kolon kanserleri, sarkomlar gibi çok sayıda tümörler
• Herediter nonpolipoid kolon kanser (HNPCC): DNA tamir defekti…En sık görülen kanser predispozisyon sendromudur. Kolon, ince barsak, endometrium ve over tümörleri görülebilir.

OR herediter preneoplazik durumlar

• Kseroderma pigmentozum: Ciltte bazal hücreli ve skuamöz hücreli karsinom, melanom
• Bloom sendromu: Akut lösemi ve değişik  karsinomlar
• Fankoni anemisi: Akut lösemi, skuamöz hücreli karsinom ve karaciğer kanser
• Ataksi-telenjiektazi: Akut lösemi, lenfoma, meme kanseri

X’e bağlı immün yetmezlikler

• X’e bağlı agamaglobulinemi: Lenfoma ve lösemi
• Wiskott-Aldrich sendromu: Akut lösemi, lenfoma
• X’e bağlı lenfoproliferatif sendrom: EBV’e anormal yanıt ve buna bağlı B hücreli immünoblastik lenfoma

Edinsel preneoplastik durumlar:

Rejeneratif, hiperplazik, metaplazik ve displazik durumlar tümöre yatkınlık oluşturursa da tümör riski oldukça düşüktür. Kronik atrofik gastrit, ciltte solar keratoz, ülseratif kolit, oral kavite – vulva – vajen ve penisde lökoplaki ve eritroplaki, villöz  adenom, endometrial hiperplazi, skuamöz metaplazi, siroz gibi durumlar örnek verilebilir.
Ülseratif kolit, Crohn hastalığı, Helikobakter pylori gastriti, viral hepatit ve kronik pankratit gibi kronik inflamatuar olaylarda kanser riski artar. Bunun nedeni tam olarak bilinmese de, sitokinlerin trasforme hücrelerin çoğalmasını uyardığı düşünülmektedir. İnflamasyonda oluşan serbest radikaller mutajenik olabilir. Kolon kanseri gibi bazı tümörlerde COX-2 artışı belirlenmiş olup tedavide COX-2 inhibitörlerinin rolü araştırılmaktadır.

 

---

Kalıtsal Kanser Predispozisyonu

Otozomal dominant

Gen	Predispozisyon
RB	Retinoblastom
p53	Li-fraumeni sendromu
p16INK4A	Melanom
APC	FAP/kolon kanser
NF1, NF2	Nörofibromatozis 1 ve 2
BRCA1, BRCA2	Meme ve over tümörleri
MEN1, RET	MEN 1 ve 2
MSH2, MLH1, MSH6	Herediter nonpolipozis kolon kanser
PATCH	Nevoid bazal hücreli karsinom
Otozomal Resesif
Kseroderma pigmentozum
Ataksi telenjiektazi
Bloom sendromu
Fankoni anemisi

---

Kanserin Oluşumu

• Kalıtsal, çevresel etkenlerle ve spontan olarak oluşabilen genetik hasar (mutasyon) kanserin temelinde yatan nedendir. 
• Genetik hasara uğrayan tek bir öncü hücre, çoğalarak tümörü oluşturur (monoklonal)
• Dört grup normal düzenleyici gende oluşan mutasyon kanser gelişiminde önemlidir: Çoğalmaya yol açan protoonkogenler; çoğalmayı durduran tümör süpresör genler; apoptoz genleri ve DNA tamir genleri…
• Genotipik ve fenotipik olarak, karsinogenez çok basamaklı bir süreçtir. Büyüyen tümörün lokal invazyon ve metastaz yapması, fenotipik olarak tümör progresyonudur. Moleküler düzeyde, tümörün progresyonu genetik lezyonların birikimi ile oluşur.

Hücre çoğalmasını sağlayan büyüme faktörleri, bunlara ait reseptörler, hücrede sinyal taşıyan proteinler ve transkripsiyon faktörlerini kodlayan genlere protoonkogen denir. Bunların mutasyonu ile ürünleri ve dolayısı ile  hücre proliferasyonu artar. Hücre çoğalmasını ve siklusunu kontrol altında tutan tümör süpresör genlerin mutasyonu ise delesyondur. Görevlerini yapamazlar ve hücre proliferasyonu kontrolden çıkar.

Protoonkogen mutasyonu (onkogen) ve ilişkili olduğu tümörler

Kategori	Protoonkogen	Aktivasyon şekli	Tümör
Büyüme faktörleri
PDGF	SIS	Overekspresyon	Astrositom Osteosarkom
FGF	HST-1	Overekspresyon	Mide, mesane, meme karsinomları, melanom
	INT-1	Amplifikasyon
TGF-alfa	TGF-alfa	Overekspresyon	Astrositom,hepatoselüler karsinom
HGF	HGF	Overekspresyon	Tiroid karsinomu
Büyüme faktör reseptörleri
EGF-resptör ailesi	ERB-B1 ERB-B2 (HER/2 neu)	Overekspresyon Amplifikasyon	Akciğerde skuamöz karsinom, gliom Meme, over karsinomu
CSF-1 reseptörü	FMS	Nokta mutasyonu	Lösemi
Nörotropik faktör reseptörü	RET	Nokta mutasyonu	MEN 2AveB, ailesel medüller tiroid karsinomu
PDGF reseptörü	PDGF-R	overekspresyon	Gliomlar
Kök hücre faktör reseptörü	KIT	Nokta mutasyonu	Gastrointestinal stromal tümörler ve diğer yumuşak doku tümörleri
Sinyal taşıyıcı proteinler
GTP-bağlama	K-RAS H-RAS N-RAS	Nokta mutasyonu Nokta mutasyonu Nokta mutasyonu	Kolon, akciğer, pankreas tümörleri Mesane ve böbrek tm Melanom, hematolojik tümörler
Nonreseptör tirozin kinaz	ABL	Translokasyon	KML, ALL
RAS sinyal iletimi	BRAF	Nokta mutasyonu	Melanom
WNT sinyal iletimi	Beta-katenin	Nokta mutasyonu Overekspresyon	Hepatoblastom, hepatoselüler karsinom
Nükleer düzenleyici proteinler
Transkripsiyon aktivatörleri	C-MYC N-MYC L-MYC	Translokasyon Amplifikasyon Amplifikasyon	Burkitt lenfoma Nöroblastom, akciğer küçük hücreli karsinomu Akciğer küçük hücreli karsinomu
Hücre siklus düzenleyicileri
Siklinler	CYCLIN D CYCLIN E	Translokasyon Amplifikasyon Overekspresyon	Mantle zon lenfoma Meme ve özefagus tm Meme kanseri
Sikline bağlı kinazlar	CDK4	Amplifikasyon yada nokta mutasyonu	Glioblastom, melanom, sarkom

Kromozomal translokasyonlar, onkogenleri aktive ederler. Lösemi ve lenfomaların gelişimindeki temel mekanizma budur.

---

Onkogen Translokasyonu

Maliğnite	Translokasyon	Etkilenen genler
Kronik myeloid lösemi	(9;22)	Abl(9), bcr (22)
AML ve ALL	(4;11)	AF4 (4), MLL (11)
Burkitt lenfoma	(8;14)	c-myc (8), IgH (14)
Mantle hücreli lenfoma	-11,14	Cyclin D (11), IgH (14)
Foliküler lenfoma	(14;18)	IgH (14), bcl-2 (18)
T hücreli ALL	(8;14)	c-myc (8), TCR-alfa (14)
Ewing sarkom	(11;22)	FI-1 (11), EWS (22)

Onkogenler ve Tedavi

• ERB-B2 (HER2 neu) mutasyonu, yalnızca tümör hücrelerinde olduğundan, buna yönelik antikorlar (transtuzumab) tedavide kullanılmaktadır. Buna hedeflenmiş tedavi denir.

• Diğer başarılı bir tedavi yöntemi ise, gastrointestinal stromal tümörlerde, c-KIT’in, reseptör tirozin kinaz aktivitesinin, imatinib ile bloke edilmesidir.

• KML ve bazı ALL olgularında, tirozin kinaz aktivitesi içeren protoonkogen c-ABL, 9. kromozomdaki normal yerinden koparak 22. kromozoma geçer ve BCR geni ile birleşir. Bu füzyon ile tirozin kinaz aktivitesi artar. İmatinib mezilat, BCR-ABL tirozin kinazı hedefleyerek tedavi sağlar. Toksisitesi düşüktür.

Tümör süpresör genler ve ilişkili oldukları tümörler

Subselüler lokalizasyon	Gen	Fonksiyon	Somatik mutasyonlu tümörler	Kalıtsal mutasyonlu tümörler
Hücre yüzeyi	TGF-beta reseptörü E-cadherin	Büyüme inhibisyonu Adezyon	Kolon karsinomu Mide karsinomu	Bilinmiyor Ailesel mide ca.
Plazma membran iç yüzeyi	NF-1	RAS sinyali ve p21 inhibisyonu	Nöroblastom	Nörofibromatozis 1 ve sarkomlar
Hücre iskeleti	NF-2	İskelet stabilitesi	Schwannom ve menenjiomlar	Nörofibromatozis 2, akustik schwannom ve menenjiomlar
Sitozol	APC/beta katenin	Sinyal iletimi inhibisyonu	Mide, kolon, pankreas ca.	FAP/kolon ca.
	PTEN	PI-3 kinaz sinyal iletimi	Endometrium ve prostat ca	Bilinmiyor
	SMAD2 ve SMAD4	TGF-beta sinyal iletimi	Kolon, pankreas tm	Bilinmiyor
Nüve	RB	Hücre siklus düzenleyicisi	Retinoblastom, osteosarkom, meme, akciğer, kolon ca	Retinoblastom, osteosarkom
	P53	Hücre siklus arresti ve apoptoz	Çoğu tümörler	Li-Fraumeni sendromu, multiple karsinom ve sarkomlar
	WT-1	Nükleer transkripsiyon	Wilms tümörü	Wilms tümörü
	P16 (INK4a)	Siklin bağımlı kinaz inhibisyonu	Pankreas, meme, özefagus karsinomları	Maliğn melanom
	BRCA-1 ve BRCA-2	DNA tamiri	Bilinmiyor	Kadın meme ve over karsinomu; erkek meme karsinomu
	KLF6	Transkripsiyon faktörü	Prostat	Bilinmiyor

Hücreler G1, S, G2 ve M (mitoz) aşamalarını içeren hücre siklusuna girerek çoğalırlar. Bu siklusu başlatan myc, ras gibi onkogenlerin siklin ve siklin bağımlı kinazları uyarması ile oluşur. Bunlar hücre proliferasyonunu arttırırlar. Tümör baskılayıcı genler olan p53, p21, p14, p16, p27 ve Rb genleri ise gerektiği zaman devreye girerek hücre proliferasyonunu durdururlar. Böylece hücre çoğalması kontrol altında tutulur. Hücreler S fazına geçtikten sonra, bağımsız olarak çoğalmayı sürdürürler. Bu nedenle tümör baskılayıcı genlerin en önemli etki bölgesi G1 den S fazına geçiştir. Rb gen ürünü olan Rb proteini nükleer bir fosfoproteindir.  Hipofosforilize olduğunda aktiftir ve hücre siklusunu G1-S fazı geçişinde durdurur. Fosforilize olduğunda inaktiftir ve hücre siklusu ilerler, hücreler çoğalmaya devam eder. 
Hücre siklusunu düzenleyen protoonkogen ve tümör süpresör genlerde oluşan mutasyonlar sonucunda hücre çoğalması kontrolden çıkar ve maliğn tümör gelişme riski artar.

Apoptoz Genleri

• BCL-2 mutasyonu ile foliküler lenfoma gelişir. Foliküler lenfomaların %80’inde t(14;18) translokasyonu ile, 18. kromozomda yerleşen BCL-2, 14. kromozomdaki immünglobülin ağır zincir bölgesine geçer ve overeksprese olur. Apoptoz engellenir. B lenfositleri birikir ve yavaş çoğalan foliküler lenfomalar oluşur.

• MYC mutasyonu hücre çoğalmasını arttırarak, BCL-2 hücre ölümünü azaltarak tümör gelişiminde işbirliği yapabilirler.

• P53 mutasyonu varsa, BAX geni uyarılamaz ve apoptoz engellenir. Tümör riski artar. ¬

DNA tamir defektleri

• Herediter Nonpolipozis kanser sendromu: Çekum ve proksimal kolonda yerleşen tümörler ile karakterli, OD geçen bir kanser sendromudur. DNA eşleşme hataları oluşur. Örneğin, A ve T yerine, G ile T birleşir. Yanlış eşleşme tamir genlerinde defekt vardır. Protoonkogen ve tümör süpresör genlerde hatalı çiftlerin birikimi ile tümör riski artar. Endometrium ve over kanseride görülebilir.

• Kseroderma pigmentozum: Güneş ışınlerındaki UV etkisi ile cilt tümörleri gelişir. Primidin rezidülerinde çapraz bağlanma sonucunda DNA replikasyonu bozulur. Nükleotid eksizyon tamirinde defekt olduğu için DNA hasarı giderilemez.

• Diğerleri: Ataksi telenjiektazi ve Bloom sendromunda ionize radyasyona; Fankoni anemisinde ise DNA’yı çapraz bağlayan etkenlere karşı aşırı duyarlılık vardır. Ataksi telenjiektazi’de Purkinje hücrelerinin ilerleyici kaybı ile serebellar ataksi, defektif lenfosit proliferasyon ve matürasyonu ile immün yetmezlik, lenfoid maliğniteler, ionize radyasyona akut duyarlılık gelişir. ATM gen mutasyonu vardır. ATM, DNA hasarı oluştuğunda p53’ü uyarır. ATM eksikse, bu oluşmaz ve DNA tamiri ya da apoptoz başlatılamaz.

• BRCA-1 ve BRCA-2 genleri: BRCA-1 gen mutasyonu ile meme, over kanserleri yanı sıra prostat ve kolon kanseri riskinde hafif artış olur. BRCA-2 gen mutasyonu ise over ve erkek meme kanseri yanı sıra, melanom ve pankratik tümör riskini arttırır. Ailesel meme karsinomlarının çoğunda, bu genlerin mutasyonu belirlenirse de, diğer genlerden farklı olarak, sporadik olgularda etkileri gösterilememiştir.

---

Tümörde Anjiogenez

Tümörler beslenebilmek ve metastaz yapabilmek için damar oluşumunu uyarır (anjiogenez). Anjiogenez olmadan, 1-2 mm’den fazla büyüyemezler. İki önemli anjiogenik faktör; VEGF ve bFGF’ dir. Bunlar tümör hücreleri yada stromadaki makrofajlar tarafından üretilir. Anti-anjiogenik faktörler, trombospondin-1 (tümör hücreleri üretir), anjiostatin (plazminojen yıkım ürünü), endostatin ve tumstatindir (kollajen yıkım ürünleri).  Endostanin ve tumstanin ile VEGF antikorları kanser tedavisinde denenmektedir.

 

---

METASTAZ

Tümörün Yayılımı

Tümör büyümesi ve yayılımı dört aşamada gerçekleşir.
1-Transformasyon
2-Transforme hücrelerin çoğalması
3-Lokal invazyon
4-Metastaz

Çoğalan tümör hücreleri, bir taraftan yeni mutasyonlar geçirerek farklı subklonlar oluştururlar. Metastatik özellikler içeren subklon ne kadar erken gelişirse metastaz o kadar erken olur. Metastazın gelişmesinde bazı faktörlerin rolü vardır. Önce tümör hücreleri epitelial E-Cadherin gibi tutunma moleküllerini azaltarak ana kitleden koparlar. Daha sonra integrin reseptörleri ile laminin ve fibronektine tutunarak bağ dokusuna geçerler. Tümör hücreleri ve stroma hücrelerinden salgılanan proteazlar ile bazal membran ve bağ dokusu sindirilerek hücrelerin yolu açılır. Bunlar serin, sistein ve matriks metalloproteinaz (MMP)grubu proteazlardır. Sistein grubu proteazlardan katepsin D yüksekliğinin  meme karsinomunda kötü prognoz bulgusu olduğu ileri sürülmektedir.
Damar endotelini aşarak dolaşıma giren tümör hücrelerine karşı ilk savaşan doğal öldürücü (NK) hücrelerdir. Trombositler ise tümör hücrelerinin yüzeyini örterek NK hücrelerinden korurlar  Daha sonra T lenfositleri de devreye girerek tümöre karşı savaşır. Özellikle virüs etkisi ile oluşan tümörlerde sitotoksik T lenfositleri ön plandadır. Yerleşeceği bölgeye gelince endotel hücresine tutunan tümör hücreleri dışarı çıkarak integrin reseptörleri ve proteazların yardımı ile  yerleşerek  çoğalmaya devam eder. Tümör hücrelerindeki adezyon moleküllerinden CD44 (normalde T lenfositlerinde bulunur), tümör hücrelerinin ekstravazasyon ve yerleşmesinde rol oynar. 
Hangi tümörün nereye metastaz yapacağı önceden kesin olarak belirlenemese de prostat karsinomu ön planda vertebraya;  akciğer karsinomu adrenal gland, kemik ve beyine; nöroblastom karaciğer ve kemiğe metastaz yapar. Tümör hücreleri, hedef organ endoteline tutunabilen adezyon molekülleri içerebilir. Hedef organ, tümör hücreleri için kemotaktik olan, insülin benzeri büyüme faktörü I ve II üretebilir. Antiproteaz içeren çizgili kas dokusuna tümör hücrelerinin yerleşmesi zordur . Bu nedenle çizgili kasa metastaz nadirdir. Avasküler olan kornea ve kıkırdak gibi dokulara uzak metastaz oluşmaz.

Karsinojenik Ajanlar

Kimyasal karsinojenler
İnisiasyon ve promosyon olmak üzere iki basamakta etki ederler. İnisiasyonda mutasyon oluşur. Promotörlerin etkisi ile mutant hücrenin çoğalması sağlanır ve böylece transformasyon gerçekleşir. Promotörler tek başına mutajenik değildir. Önce inisiatörlerin mutasyon oluşturması gerekir. Kimyasal karsinojenler en sık RAS mutasyonuna yol açar. DNA tamir defektlerinde inisiasyon daha kolaydır ve oluşan mutasyon tamir edilemez.

İnisiatör ajanlar:

- Direkt etkililer : Beta propiolakton, Dimetil sülfat, Diepoksibütan, asetilleyici ve alkile edici antikanser ilaçlar.  Kanser tedavisi sırasında lösemi, lenfoma ve diğer maliğniteler gelişebilir.

- İndirekt etkililer : p450 enzim sisteminde aktive edilirler. Metabolitleri karsinojeniktir. Fenobarbital p450 enzim sistemini indükleyerek indirekt etkili karsinojenlerin etkisini arttırır. Alkolde aynı şekilde etki edebildiğinden alkol ve sigaranın birlikte kullanılması riski tek başlarına olduklarından  çok daha fazla arttırır.

• Polisiklik-heterosiklik aromatik hidrokarbonlar : Benzopiren gibi ürünler sigara dumanı, tütsülenmiş veya ateşe yakın pişirilmiş ızgara etlerde bulunurlar. Cilt, akciğer ve mesane kanseri ile sarkomlara yol açabilirler.
• Aromatik amin, amid, Azo boyaları:  naftilamin , benzidin gibi ürünler karaciğerde metabolize olduğundan karaciğer ve mesane kanseri ile ilişkilidir. 
• Doğal yolla oluşanlar: Aflatoksin B1, griseofulvin, safrol, sikazin vb. Aflatoksin Aspergillus flavus ‘un ürünü  olup uygun koşullarda depolanmayan mısır, pirinç ve fındık gibi ürünlerde bulunur. Hepatoselüler karsinoma yol açar. HBV ile birlikte olduğunda, özellikle Çin gibi ülkelerde, risk çok artar.
• Nitrozamin ve amidler: Gıdalara koruyucu madde olarak katılan nitritler gastrointestinal sistemde dönüşüme uğrayarak özefagus ve mide kanserine yol açabilir.
• Aflatoksin, asbest, vinil klorid gibi meslek ortamında maruz kalınan kimyasal etkenlerde indirekt etkili karsinojenlerdir.

Promosyon : Forbol esterleri (TPA), hormonlar, fenoller, ilaçlar
Protein kinaz C aktivasyonu ile hücre çoğalmasını arttırırlar. İnisiasyon sonrası mutasyona uğrayan hücre çoğaldıkça maliğnite riski artar. Hormonlardan östrojen endometrial hiperplazi oluşturarak hücre çoğalmasını arttırır. DES kullanımı, benzer şekilde tümöre yol açabilir. Alkol ve safra tuzlarınında promotör etkisi olduğu ileri sürülmüştür.

Radyasyon karsinojenezi

• Ultraviole :UVB ışınları primidin dimerleri oluşturarak DNA mutasyonuna yol açar. Skuamöz (yassı epitel) hücreli ve bazal hücreli karsinom ile maliğn melanom riskini arttırır. İmmün yetmezlik varsa risk daha çok artar. 
• Kseroderma pigmentozum, aşırı fotosensitivite, güneşe maruz kalan ciltte 2000 kat tümör riski artışı ve bazen nörolojik anomalilerle karakterli, OR geçişli bir DNA tamir defektidir.
• İonize radyasyon : En sık lösemi (KLL hariç) ve tiroid karsinomu (papiller) görülür. Daha az oranda meme, akciğer, tükrük bezi (mukoepidermoid karsinom) tümörleri oluşur. Cilt, gastrointestinal sistem ve kemik; radyasyona bağlı tümör gelişimine nispeten dirençlidir. Yine de, yeterli düzeyde radyasyona maruz kalan her hücre, kanser hücresine dönüşebilir. Karsinojenik etkisi dışında, iyonize radyasyon, akut dönemde, hızla çoğalan hücrelerde hasar ve ölüm oluşturur. Kemik iliği hücreleri, germ hücreleri, GİS epitel hücreleri hızla zedelenir. Periferik sinir, olgun kemik ve nöronlar nispeten dirençlidir.

Enfeksiyöz Karsinojenler

DNA virüsleri:
• HPV:   Tip 16,18,31,33,35,51  serviks ve anogenital skuamöz hücreli karsinom, bazen ağız ve    larinks karsinomu, Tip 6,11 (düşük risk)  kondilom, Tip 1,2,4,7  skuamöz papillom (siğil). Maliğn tipleri direkt etkilidir. E6 proteini p53’e; E7 proteini Rb genine bağlanır ve inisiatör etki yapar. Sigara, mikrobial enfeksiyonlar, beslenme bozuklukları ve hormonal değişiklikler kofaaktör olarak rol oynar. İmmün yanıt da önemlidir.
• Epstein Barr virüsü : Burkitt lenfoma, B hücreli lenfomalar (öz. AİDS ve transplantasyon), bazı Hodgkin olguları, nazofaringeal karsinomlar (lenfoeepitelioma) ve  immun yetmezlikte leiomyosarkom gelişimine yol açar. EBV, orofarinks ve CD21 molekülü aracılığı ile B lenfositlerini enfekte eder. Enfeksiyon latent olup lenfositi öldürmez ama immortalize edebilir. EBV, direkt karsinojenik değildir. Genetik ve çevresel faktörlerde etkilidir.
• HSV tip 8: Kaposi sarkomu, AIDS’li hastada effüzyon lenfoması (B hücreli) ve mulitiple myelomda suçlanmaktadır.
• Hepatit B virüsü: Hepatoselüler karsinom ile ilşkilidir. Uzak doğu ve Afrika’da endemiktir. Tayvan’ da HBV ile enfekte olanlarda tümör riski, olmayanlara göre 200 kat yüksektir. Tek başına direkt etkili değildir. Aflatoksin ile birlikte, direkt etki yapabilir. Virüsün HBx proteini, p53’ü etkileyerek hücre çoğalmasını arttırabilir.

RNA virüsleri
• HTLV-1 : CD4+T lenfositlerinin maliğn tümörü olan T hücreli lösemi/ lenfomayı oluşturur. Japonya ve Karayiplerde endemik; diğer bölgelerde sporadiktir. Cinsel ilişki, kan ürünleri ve emzirme ile enfekte T lenfositleri bulaşır. Enfekte olanların %3-5 kadarında, 40-60 yıl sonra tümör gelişir. Lösemi yanı sıra, tropikal spastik paraparezi denilen demyelinizan hastalık, uveit ve artrit gelişebilir.
• Hepatit C virüsü : Kronik karaciğer hasarı ve inflamasyonu izleyerek oluşan rejenerasyon, genetik instabilite ve tümör gelişimine yol açabilir.

Helikobakter Pylori
Kronik gastritli hastaların %90’ında H.pylori mevcuttur. Çoğunda klinik tablo oluşturmaz. %20-30 ülsere yol açar. Az olguda karsinom ve lenfoma oluşturabilir. CagA (sitotoksin ile ilişkili gen A) geni içeren grubu ile hastalık daha sıktır. Virulansla ilişkili VacA geni, apoptoza yol açar. 
• Kronik gastrit, multifokal atrofi ve düşük asit sekresyonu, intestinal metaplazi ve displazi üzerinden, intestinal tipte gastrik karsinoma yol açar. 
• H. Pylori, B hücrelerinin aktif proliferasyon göstererek t(11;18) translokasyonu gibi genetik anomaliler edindiği lenfoid infiltrasyonlara yol açar. Mukoza ile ilişkili lenfoid doku tümörleri olan MALT (marginal zon) lenfoma oluşur. H. Pylori tedavisi ile tümör gerileyebilir.

Klinik Bulgular

• Lokal ve hormonal etkiler: Hipofiz adenomu, beniğn olduğu halde, sağlam kalan hipofizide sıkıştırarak ağır endokrinopati yapabilir. Yada lümeni tıkayan bir tümör, barsakda obstrüksiyon oluşturabilir. Endokrin organ tümörlerinde, üretilen hormon artabilir. Tümörün oluşturduğu destrüktif büyüme ülserasyon, kanama ve sekonder enfeksiyonlar oluşturabilir.

• Kaşeksi: İlerleyici kilo kaybı, güçsüzlük, iştahsızlık ve anemi ile karakterlidir. En önemli etken tümör hücreleri ve makrofajlar tarafından üretilen TNF (kaşektin) dir. Ayrıca IL-1 ve INF-gama gibi sitokinler etkili olabilir.

• Paraneoplastik sendromlar: Tümörün lokal yada uzak yayılımı veya normalde o hücre tipi tarafından üretilemeyen hormon veya peptid benzeri maddelerin üretilmesi ile oluşan klinik tablolardır. En sık görülen endokrinopati Cushing sendromudur. En sık akciğer ve özellikle de küçük hücreli karsinom ile birlikte görülür. En sık görülen paraneoplastik sendrom ise hiperkalsemidir.  Gri-siyah plaklar şeklinde hiperkeratotik lezyonlar ile karakterli Akantozis nigrikans, 40 yaş üzerinde görülürse, %50 maliğnite ile ilişkilidir. DİK, en sık akut promyelositik lösemi ve prostat karsinomu ile ilişkilidir.

---

Paraneoplastik Sendromlar:

Klinik sendrom	Kanser tipi	Mekanizma
Cushing’s sendromu	Akc.küçük hücreli ca. Pankreatik ca Neural tm.	ACTH veya benzer maddeler
Uygunsuz ADH salınımı	Akc. Küçük hücreli ca İntrakranial neoplazmalar	ADH veya atrial natriüretik hormonlar
Hiperkalsemi	Akc. Yassı epitel hüc. ca Meme ca Renal ca EriştinT.hüc.lösemi/lenfoma Over ca	Parathormon ilişkili peptidler TGF-a, TNFa, IL-1
Hipoglisemi	Fibrosarkom Diğer mezenşimal tm. Hepatosellüler ca	İnsülin veya benzer maddeler
Karsinoid send.	Bronşial adenom(karsinoid) Pankreatik ca. Gastrik ca.	Serotonin, bradikinin? Histamin
Polisitemi	Renal ca Serebellar hemanjiom Hepatosellüler ca.	Eritropoetin
Sinir ve kas sendromları
Myastenya Santral, periferal sinir sist. Boz.	Bronkojrnik ca, Timoma Meme ca	İmmunolojik? Toksik?
Dermatolojik bozukluklar
Akantozis nigrikans Dermatomyozit	Gastrik ca Akc. ca Uterin ca Bronkojenik, meme ca	İmmunolojik ? EGF sekresyonu ?
Kemik, eklem, yumuşak doku değişiklikleri
Hipertrofik osteoratropati ve çomak parmak	Bronkojenik ca	Bilinmiyor
Vasküler-hematolojik değişiklikler
Venöz tromboz (tarusseau bulgusu) Nonbakteriel trombotik Endokardit Anemi	Pankreas ca. Bronkojenik ca. Diğerleri Yaygın kanserler Timik tümörler	Tümör ürünleri (müsin) Pıhtılaşmayı uyarır Hiperkoagulabilite Bilinmiyor
Diğerleri
Nefrotik sendrom	Melanom, Akc. Ve kolon ca	Tümör antijeni, immun kompleksler

• Evre : Kanserin yayılım düzeyidir. Primer lezyonun büyüklüğü, bölgesel lenf bezlerine yayılımı, uzak metastaz değerlendirilir. Metastaz yapan tümörlerde en önemli prognoz faktörü evredir.

• Derece (grade): Diferansiasyon düzeyi ve mitoz sayısının değerlendirilmesidir. GradeI-IV arası derecelendirme yapılır. Anaplazik tümörler grade IV’ dür. Evre kadar olmasa da, prognozda önemlidir.

Tanı: 
• Histolojik – sitolojik yöntemler: 
1- Sitolojik yaymalar: Pap smear, üriner sitoloji, meme başı akıntısı vb. 
2- İğne aspirasyonu: Tiroid, meme, karaciğer lezyınları vb. 
3- Biopsi yada eksizyon: İnsizyonel biopsi (tru-cut), total eksizyon yada radikal operasyon

• İmmunhistokimya:
1- İndiferansiye tümörlerde kategorizasyon: Sitokeratin pozitif ise karsinom; vimentin pozitif ise sarkom; demsin pozitif ise rabdomyosarkom gibi.. 
2- Lösemi ve lenfomaların kategorizasyonu: CD20 pozitif ise B hücreli; CD3 pozitif ise T hücreli gibi.
3- Metastatik tümörlerin kökeninin belirlenmesi: Metastaz yapan tümör hücrelerinde PSA pozitif ise, prostat karsinomu metastazıdır vb.. 
4- Prognostik ve terapötik önemi olan moleküllerin belirlenmesi: Meme karsinomunda östrogen ve progesteron reseptörlerinin varlığının belirlenmesi gibi..

• Moleküler tanı: 
1- Lösemi ve lenfomalarda gen mutasyonlarını belirleyerek tanı koyma, 
2- Tümör prognozunu belirlemek için genetik araştırma, 
3- Minimal rezidüel hastalığın belirlenmesi, 
4- Herediter kanser predispozisyonunun belirlenmesi, 
5- DNA mikroarray analiz ile kanser hücrelerinin profilinin belirlenmesi

• Flow sitometri (akım sitometrisi): 
1- Hücre yüzey antijenlerinin belirlenerek lösemi ve lenfomaların sınıflanması, 
2- DNA içeriğinin araştırılması (ploidi)

---

• Tümör belirleyicileri

Belirleyici (marker)	Kanserin türü
Hormonlar
HCG	Trofoblastik tm, nonseminomatöz testiküler tümörler
Kalsitonin	Trioid meduller karsinomu
Kateşolamin ve metabolitleri	Feokromasitoma ve benzeri tümörler
Ektopik hormonlar	Paraneoplastik sendromlar
Onkofetal antijenler
Alfa - fetoprotein	Karaciğer tümörleri, nonseminatöz testis germ hücreli tümörleri
Karsinoembriyojenik antijen	Kolon, pankreas, akciğer, mide, meme ca.
İzoenzimler
Prostatik asid fosfataz	Prostat karsinomu
Nöronspesifik enolaz	Akciğer küçük hücreli karsinomu, nöroblastom
Spesifik proteinler
İmmunglobulinler	Multiple myelom ve diğer gamapatiler
PSA	Prostat karsinomu
Musinler ve diğer glikoproteinler
CA-125	Over karsinomu
CA-19-9	Kolon ve pankreas karsinomu
CA-15-3	Meme karsinomu
Yeni moleküler belirleyiciler
Gaita ve serumda p53, APC, RAS mutasyonları	Kolon kanseri
Gaita ve serumda p53 ve RAS mutasyonları	Pankreas karsinomu
Balgam ve serumda p53 ve RAS mutasyonları	Akciğer kanseri
İdrarda p53 mutasyonu	Mesane kanseri