PENİS 


Malformasyonlar:
-En sık görülen distal uretral orifisin yerleşim anomalileridir. Hipospadias üretranın ventral bölgeye açılmasıdır. Obstrüksiyon ve enfeksiyon oluşabilir. 1/300 canlı erken doğumda görülebilir ve inguinal herni ve inmemiş testis ile birlikte olabilir. Epispadias uretral orifisin dorsal bölgede bulunmasıdır. Alt üriner traktüs obstrüksiyonu, inkontinans sebebi olabilir.

İnflamasyonlar
Balanit ve balanopostit, glans penis ve glans penis ile prepisimun lokal inflamasyonudur. Smegmanın lokal irritasyonu neden olabilir. Fimozis prepisyumun glans penis üzerinden kolayca sıyrılmamasıdır. Konjenital ve inflamasyona sekonder oluşur. Üriner retansiyon oluşabilir. Sıcak nemli ortamlarda, hijyende bozuk ise mantar enfeksiyonu gelişebilir. Özellikle Diabetli hastalarda genital kandidiazis sıktır.

Tümörler

Beniğn:
•    Kondiloma Akuminatum: Tip 6-11 HPV etkisi ile oluşan beniğn tümördür. Koronal sulkus ve prepisium iç yüzeyinde yerleşir. Bir kaç mm çapında, saplı yada sesil, tek yada multiple papiller çıkıntılar görülür. Mikroskobik incelemede epitelde hiperkeratoz, kalınlaşma (akantoz) ve papiller bağ dokusunda villöz hiperplazi (papillomatoz) görülür. HPV enfeksiyonunun karakteristik bulgusu olan perinükleer vakuolizasyon (koilositoz) mevcuttur. Premaliğn değildir.
Maliğn:
•    Karsinoma in situ: Lokal invazyon yada metastaz olmadan, epitel içerisinde sınırlı maliğnite bulgularıdır. HPV ile ilişkili Bowen hastalığı ve bowenoid papülozis bu grupta yer alır. En sık tip 16 DNA ile ilişkilidir. Bowen hastalığı genellikle tek, kalınlaşmış, grbeyaz, opak plak şeklinde görülür. Mukozal bölgelerde kırmızı, parlak plaklar şeklinde görülürse, Queyrat eritroplazisi denir. %10 maliğnleşme oranı vardır. Bowenoid papülozis, seksüel olarak aktif olanlarda, daha erken yaşta ve multiple odaklar olarak görülür. Çoğu olguda kendiliğinden geriler. Maliğniteye dönüşmez.
•    İnvaziv karsinom: En sık yassı epitel (skuamöz) hücreli karsinom görülür. 40 yaş üzeri, sünnetsizlerde daha sıktır. Kötü hijyen, smegadaki potansiyel karsinojenler, HPV tip 16, 18  ve sigara patogenezde önemlidir. Genellikle karsinoma in situdan  gelişir. Verrüköz karsinom papiller tarzda büyür. Sitolojik atipi azdır ve invazyon yapan kenarları künttür. Metastaz nadirdir. Çoğu karsinom olgusu yavaş gidişli, lokal olarak yayılan lezyonlardır. Kanama, ülserasyon ve enfeksiyonla bulgu verebilir. Tanı anında bölgesel lenf düğümü metastazı (inguinal ve iliak) %25 olguda bulunur. Uzak metastaz nadirdir. 

TESTİS VE EPİDİDİM

Skrotum cildinde mantar enfeksiyonları, sistemik dermatozlar görülebilir. Kanserleri nadirdir. En sık yassı epitel hücreli karsinom görülür. Baca temizleyicilerinde sık görüldüğünü Pott ortaya çıkartmıştır. Çevresel faktörlerle ilişkili olduğu gösterilen ilk insan malign tümörüdür.

Kriptorşidizm 
Kriptoşidizm testisin skrotuma inememesi durumudur. Normalde testis gebeliğin 3. ayında çölomik kaviteden pelvise iner. İnguinal kanaldan geçerek son 2 ayda skrotuma iner.
Doğumda tam yerinde olmayabilir ve 1 yaşın altında tanı koymak zordur. Hormon düzensizlikleri, intrensek testiküler anomaliler, mekanik problemler ve trizomi 13, tam inişi engelleyebilir. Erkeklerin %0.7-0.8’inde kriptorşidizm bulunur. Sağ testisde daha sıktır. %25 olguda iki taraflıdır. Histolojik bulgular 2 yaş civarında başlar.Spermatik tübüllerde bazal membran kalınlaşması, hyalinizasyon ve germ hücre gelişiminde duraklama oluşur. İntersisyel stroma artar. Leydig hücreleri korunduğundan baskın hale geçerler. Testis küçük ve fibrozis nedeni ile sert kıvamdadır. Tek taraflı olgularda, diğer testisde de germ hücre azalması, hormonal mekanizmaları düşündürür. 
%10-20 inguinal herni gelişir. Bilateral olgular sterildir. Tek taraflı olgularda, karşı testisde de germ hücreler azalabileceğinden, infertilite gelişebilir. Testiste malignite riski artar. Spermatositik seminom dışında tüm tümörler gelişebilirsede en sık klasik seminom görülür. 2 yaş civarında orşiopeksi yapılmalıdır. Yine de %10-60 infertilite görülebilir. Tümör riski devam eder.

Atrofi
•    Yaşlılarda ateroskleroz
•    İnflamatuar orşitin son dönemi
•    Kriptorşidizm
•    Hipopituitarizm
•    Malnütrisyon yada kaşeksi
•    Radyasyon
•    Tedavi nedeni ile dişi seks hormonlarının kullanılması (ör. prostat ca)
•    Yüksek düzeyde FSH kullanımı kesildikten sonra
•    Klinefelter sendromu gibi gelişme defektleri
 Morfolojik bulguları kriptorşid testise benzer.

İnflamatuar lezyonlar
Epididimde daha sıktır. Veneral hastalıklar testisi tutabilir. Nonspesifik epididimit ve orşit, 35 yaş altı genç erkeklerde en sık Chlamydia trachomatis ve Neisseria gonorhoeae ile; daha ileri yaşta ise E.coli ve Pseudomonasa bağlı olarak oluşur.  Postpubertal dönemde kabakulak (%20-30) orşit yapar. Tbc önce epididimi tutar; oradan testise geçer. Sifilis ise önce testisi tutar; daha sonra epididime geçer. Tek taraflı, seminifer tübülleri tutan nonspesifik granülomatöz orşitin, otoimmün olduğu düşünülmektedir.
 
Spermatik kordon ve paratestiküler tümörler
Proksimal spermatik kordonda lipom sıktır. En sık görülen paratestiküler tümör adenomatoid tümördür. Mezotel kökenli beniğn tümördür. Erişkinde en sık maliğn tümör liposarkom; çocukda rabdomyosarkomdur.

Testiküler Neoplazmlar
Testiste sert, ağrısız büyümenin en sık nedeni neoplazmdır. En sık 15-34 yaş grubunda 2/100.000 erkekde görülür. %95’i germ hücre kökenlidir. Germ hücre kökenli tümörlerin, puberte sonrası, hemen hemen tümü maliğndir. Sertoli ve/veya Leydig hücreli tümörler az görülüp çok iyi huyludur. Steroid hormon sentezleyip salgılayarak endokrin anomali oluşturabilirler. Örneğin Leydig hücreli tümör, jinekomasti gelişimine yol açabilir. 

Testis Tümörleri
Germ Hücre Tümörleri

Seminom
Spermatositik seminom
Embriyonel karsinom
Yol sak (endodermal sinüs) tümörü
Koriokarsinom
Teratom
Seks kord-stromal Tümörler
Leydig hücreli tümör
Sertoli hücreli tümör

Germ hücre tümörleri: 
•    Kriptorşidizmde risk 10-40 kat artmıştır.
•    Testiküler feminizasyon ve Klinefelter sendromu gibi testis disgenezilerinde risk artmıştır.
•    Genetik faktörlerin rolünü vardır. 
•    Beyazlarda daha sıktır.

Tümörlerin %40’ ı tek bir histolojik yapıdan ibaret olmakla birlikte, %60 olguda birden fazla tümör tipini içeren karışık formlar görülür.Bir histolojik yapı gösterenler içerisinde en sık görülen seminom; kombine olanlarda en sık görülen ise embrionel karsinom ve teratom birlikteliği, yani teratokarsinomdur.

İntratübüler germ hücre neoplazisi (ITGCN): Spermositik seminom, epidermoid ve dermoid kist dışındaki tümörler bu lezyondan gelişir. Risk faktörleri ile ilişkilidir. Tedavi edilmeyen olgularda %50 oranında tümör gelişir. Düşük doz radyoterapi ile germ hücreleri zedelenirsede, Leydig hücrelerinin androjen üretimi sürer.

Germ hücre tümörlerinin bu kadar farklı ve karışık tümörleri oluşturabilmesinin nedeni, çoğalma sırasında farklı diferansiasyonlar göstererek, birbirlerine dönüşebilmeleridir. Nonseminomatöz tümörlerin birlikteliği daha sıktır. Klinik olarak önemli olan seminom-nonseminomtöz tümör ayırmının yapılmasıdır.
•    Germ hücre tümörleri ilkel hücrelerden gelişip gonadal diferansiasyon gösterirse; seminom 
•    Totipotensiyel hücrelere diferansiye olursa;  nonseminomatöz tümörler
•    Totipotansiyel hücreler büyük oranda indiferansiye olarak çoğalırsa;  embriyonal karsinom 
•    Ekstraembriyonik diferansiasyon gösterirse; yolk sak tümörü yada koriokarsinom 
•    Somatik hücre diferansiasyonu gösterirse; üç germ yaprağından köken alan  teratom 

Seminom: En sık görülen germ hücre tümörüdür (%50). 30-50 yaş arasında  sıktır. Over disgerminomları ile histolojik olarak aynıdır. Büyük, yumuşak, iyi sınırlı olup genellikle testise sınırlıdır ve tunika albuginea sağlamdır. Nekroz alanı olabilir. Hemoraji varsa nonseminomatöz komponent aranır. Sınırları belirgin berrak hücreler (glikojen içeriği), yuvarlak nüve ve belirgin nukleolus içerir. Hücre lobülleri arasında fibröz septa ve lenfositik infiltrasyon vardır. Granulomatöz inflamasyonda görülebilir. PLAP (plasental alkalen fosfataz) pozitiftir. Az olguda HCG içeren sinsisyotrofoblast benzeri dev hücreler görülebilir (%15). Bunlar tek tek dağılır ve prognozu etkilemez. Seminom hücreleri AFP üretmez.
Anaplastik seminom : Bir büyük büyütme alanında 3 veya daha fazla mitoz bulunması.

Spermatositik Seminom:
 Nadirdir (%1-2). 65 yaş üzerinde görülür. ITGCN görülmez. Prognozu çok iyidir. Küçük, orta ve büyük boyutlu hücrelerden oluşur. Kromatin yapısı, mayotik fazdaki normal spermatositlere benzediğinden bu isim verilmiştir.

Embriyonel karsinom:
 seminomdan daha küçük olmakla birlikte, sınırları belirsiz, hemoraji-nekroz alanı içeren agresif, invaziv tümörlerdir. 20-30 yaş arası sıktır. Epididim ve spermatik kordonu invaze edebilir. Büyük, ilkel görünümlü epitelioid hücreler, bazofilik sitoplazmalı ve nukleolusu belirgin büyük nüveler içerirler. Solid, glandüler, papiller yapılar oluşturabilirler. Diğer germ hücre tümörleri ile birlikte olabilirler. Küçük bir kitle halinde bile metastaz yapabilir.  Sıklıkla sinsisyal hücrler bulunduğundan HCG, ve fokal yolk sak alanları içerdiğinden AFP yüksekliği belirlenir.

Yolk sak tümörü: 3 yaş altı çocuklarda en sık primer testis tümörüdür ve bu yaş grubunda iyi prognozludur. Ama erişkinlerde embriyonal karsinom ile birlikte sık görüldüğünden prognozu kötüdür. Endodermal sinüs diferansiasyonu gösterirler. Makroskobik olarak homojen, sarı-beyaz renkte, müsinöz görünğmdedir. Küboidal, kolumnar epitel hücreleri kümeler, glandler, papilla ve mikrokistler yapılabilir. Eozinofilik hyalen globuller vardır. Bunlar immünhistokimyasal olarak AFP ve alfa1-antitripsin yapısındadır. Önemli bir bulgu endodermal sinüse benzeyen Schiller-Duval cisimcikleridir. Mezodermal kor, santral kapiller, viseral ve parietal tabakalar ile ilkel glomerüllere benzer.

Koriokarsinom: Germ hücrelerinin trofoblastik hücre diferansiasyonu göstermesi ile oluşur. 20-30 yaş arası sıktır. Oldukça maliğn olup tümör küçükken bile yaygın metastaz yapabilir. Küçük kitleler oluşturur. Tek başına nadir (%1) olup sıklıkla diğer tümörlere eşlik eder. Hızla büyüdüğünden, dolaşım yetmezliği ile fibröz skara dönüşebilir ama daha önce yaygın metastazlarını oluşturmuştur. Küçük küboidal hücrelerin oluşturduğu kümeler arasında büyük, eozinofilik sitoplazmalı çok sayıda pleomorfik nüveler içeren dev hücreler görülür (Sitotrofoblast – sinsisyotrofoblast). Özellikle sinsisyotrofoblastlar içinde HCG gösterilebilir.

Teratom: 
Somatik hücre diferansiasyonu gösteren germ hücre tümörleridir. Tüm yaşlarda görülebilir.çocuklarda, yolk sak tümöründen sonra ikinci sıklıkta görülür ve tek başınadır. Erişkinde tek başına görülmesi nadir (%2-3) olup sıklıkla embriyonel karsinom gibi tümörler ile birliktedir. 5-10 cm çapında büyük kitle yapar. Kesit yüzünde kistler, kıkırdak alanları izlenebilir. 
•    Matür teratomlar bir ya da fazla germ tabakasından gelişmiş olgun dokuları içerir (Nöral doku, kıkırdak, yağ dokusu, kemik, epitel gibi). 
•    İmmatür teratomlar gelişmekte olan fetal dokular gibi olgunlaşmamış somatik elemanlar içerir. 
•    Malign transformasyon gösteren teratomda ise önceki olgun dokudan (non-germ hücre tümörü) malignite gelişir. En sık yassı epitel hücreli karsinom veya adenokarsinom gelişir. 

Çocuklarda matür teratomlar beniğndir. Postpubertal erkeklerde tüm teratomlar maliğn kabul edilir. 
 
Mikst tümörler: Testiküler tümörlerin yaklaşık %60’ı birden fazla patern içerir. Sık görülen kombinasyonlar teratom, embriyonel karsinom ve yolk sak tümörü; seminom ve embriyonel karsinom; ve embriyonel karsinom ile teratom (teratokarsinom) dur. Daha agresif olan paternin eklenmesi, prognozu bozar.

Klinik Bulgular:
Klinik olarak germ hücre tümörleri seminom ve non-seminomatöz tümörler olarak iki gruba ayrılır. Prognoz ve tedavi yöntemleri farklıdır. Testisde ağrısız büyüme, germ hücre tümörünün karakteristik bulgusudur. Biopsi, tümör yayılımına yol açabilir. Tümör ön tanısı ile radikal orşiektomi yapılır. Aönce retroperitoneal para-aortik lenf nodlarına metastaz yapar. Daha sonra mediastinal ve supraklaviküler lenf nodlarına ulaşır. Hematojen yayılım ön planda akciğere olamkla birlikte karaciğer, beyin ve kemikler de tutulabilir. Embriyonel karsinom, metastaz odağında teratom olarak görülebilir. Teratom, metastazını koriokarsinom olarak yapabilir. Mikst tümörlerde, genellikle kemoterapiye direnen komponent, metastaz yapar. 
•    Seminom, tanı anında %70 testisde sınırlıdır (Evre I). Lenfatik metastaz yapsa da, hematojen yayılım nadirdir. Radyosensitiftir.
•    Non-seminomatöz tümörler, tanı anında genellikle (%60) yayılmıştır (Evre II-III). Hematojen yayılım sıktır. En agresif olan koriokarsinom, belirgin kitle oluşturmadan, yaygın akciğer ve karaciğer metastazı yapar. Bu tümörler radyorezistandır.

Evreleme:
Evre I=      Testiste sınırlı
Evre II=  Diaframın altında retroperitoneal lenf nodu metastazı
Evre III= Retroperitoneal lenf nodlarını aşan metastazlar.

Germ hücre tümörleri AFP, HCG, PLAP ve LDH üretebilir. LDH, iskelet ve kalp kası hücreleri gibi pek çok hücrede üretilebildiğinden, spesifik değildir. Ama LDH artışı, tümör boyutunun iyi bir göstergesidir. AFP düzeyi doğumdan 1 yıl sonra 16ng/ml altına iner. HCG ise plasental sinsiyotrofoblast tarafından üretilir. Her ikiside non-seminomatöz tümörlerde %80 oranında yükselir. Testis tümörlerinde kullanım alanları:
•    Testiküler kitlelerin araştırılması
•    Testiküler tümörlerin evrelenmesi
•    Tümör boyutunun belirlenmesi (LDH)
•    Tedaviye yanıtın izlenmesi

Seminom iyi prognozlu olup, evre I-II olguların %95’i iyileşir. Non-seminomatöz tümörler daha kötü prognozlu olmakla birlikte, agresiv kemoterapi ile %90 komplet remisyon ve çoğunda iyileşme sağlanır. Koriokarsinom tek başına çok kötü prognozlu olmakla birlikte, mikst tümörde küçük bir komponent olarak görülürse, prognozu çok etkilemez. Tüm testis tümörlerinde, uzak metastaz oluşursa, tedaviden sonraki 2 yıl içerisinde gerçekleşir.

Seks kord-gonadal stroma tümörleri

•    Leydig hücreli tümör: Androjen yada androjen-östrojen kombinasyonu ile bir kısmı kortikosteroid üretir. 20-60 yaş arasıdaha sıktır. Testisde büyüme ve bazen jinekomasti ile dikkati çeker. Çocuklarda seksüel prekoks gelişir. 5 cm. den küçük, iyi sınırlı, sarımsı kahverenkte, homojen nodüler kitle yapar. Granüler eozinofilik sitoplazmalı, poligonal hücreler, sıklıkla lipid granülleri, vakuol yada lipofüsin pigmenti içerirler. En karakteristik olan, %25 tümörde görülen, sitoplazmik, çubuk benzeri Reinke kristaloidleridir. Çoğu beniğn olup maliğnite riski %10’ dur.
•    Sertoli hücre tümörü (Androblastoma): Sertoli hücreleri ve bazen eşlik eden granüloza hücrelerinden oluşur. Androjen ve östrojen üretse de, klinik tablo oluşturacak düzeyde değildir. Nadiren jinekomasti yapabilir. Gri-beyaz renkte, sert, nodül oluşturur. İmmatür seminifer tübüllere benzeyen kordonlar görülür. Çoğu beniğn olup maliğnite oranı %10’ dur. 

Testiküler Lenfoma
Primer tümör olmasa da, etkilenen hastalar testiküler kitle ile bulgu verir. 60 yaş üzerinde en sık testis tümörüdür. Tüm testis tümörlerinin %5’ini oluşturur. Çoğu diffüz büyük hücreli lenfomadır ve testise metastaz yaptığında, zaten vücuda büyük oranda yayılmıştır. Prognoz çok kötüdür. 

TUNİKA VAGİNALİS 

Testis ve epididime komşu, sreoza ile döşeli bir kesedir.
•    Hidrosel: Yakın organların inflamasyon ve tümörlerine bağlı olarak yada nedene bağlı olmadan spontan seröz sıvı birikimidir. Testis büyümesi ile karışırsa da, transillüminasyon ile ayrılır.
•    Hematosel: Testis travması, torsiyonu yada hemorajik diateze bağlı olarak, tunika vaginalisde kan birikimidir. 
•    Şilosel: Elefantiazis olgularında, tunikada lenf birikimidir. 
•    Spermatosel: Rete testis duktusları yada dilate efferent duktuslar içerisinde semen birikimidir.
•    Varikosel: Spermatik kordonda ven dilatasyonudur. Asemptomatik olabilir yada infertiliteye yol açabilir. Cerrahi olarak tedavi edilebilir.

PROSTAT

Histoloji: 
Normal erişkinde prostat 20 gr ağırlığında, mesane boynu ve üretrayı çevreleyen, retroperitoneal yerleşimli, belirgin kapsül içermeyen bir organdır. Dört biolojik ve anatomik bölgeye ayrılır: periferik; santral, transizyonel zonlar ve ön fibromuskuler stroma..Hiperplazilerin çoğu transizyonel zondan gelişir. Karsinomların çoğu periferik zondan köken alır. Histolojik olarak tübüloalveoler bir organdır. Glandlar bazal tabaka hücreleri ve kolumnar sekretuar hücreler olmak üzere iki sıra epitel hücresi ile döşelidir. Glandlar bazal membran ile çevrili olup fibromuskuler stroma içine yerleşmiştir. Testiküler androjenler gelişiminde önemlidir; kastrasyon atrofiye yol açar. 

Prostatit
Akut veya kronik olabilir. Akut bakteriel prostatit üriner traktüs enfeksiyonları ile aynı etkenlerle oluşur (özellikle E.coli). Etken üretra veya mesaneden direkt gelebilir; hematojen yolla daha uzak bölgelerden yayılabilir. 

Kronik prostatit akut enfeksiyondan gelişebilir veya kronik olarak başlayabilir. Chlamydia trachomatis ve üreoplasma ürealitikum etken olabilir. Akut prostatitte nötrofilik infiltrasyon ve mikroapse oluşumları; kronik prostatitte lenfosit infiltrasyonu, glanduler zedelenme ve eşlik eden akut inflamatuar değişiklikler vardır. Yaygın tüberküloz, sarkoidoz ve mantar enfeksiyonları ile granulomatöz inflamasyon oluşabilir. Günümüzde en sık görülen prostatit, kronik abakteriel prostatittir.  Prostatik sekresyonun gland dışına çıkması ile de nonspesifik granulomatöz iltihap oluşabilir. 
Klinik olarak dizüri, sık idrar, alt sırt ağrısı, pelvik ağrı olabilir. Kronik bakteriel prostatit erkeklerde tekrarlayan üriner enfeksiyonların önemli bir nedenidir.

Nodüler Hiperplazi:
Noduler hiperplazi (glandüler-stromal) 50 yaş üzerinde sık görülür. 70 yaş civarında %90 sıklığa ulaşır. Gland büyür, üriner tıkanıklık gelişebilir. Androjen ve östrojenler gelişiminde rol oynar. Dihidroksi testesteron (DHT), testesterondan 5 ?-redüktaz enzimi ile gelişip hiperplazide rol oynar. Tedavide 5 ?-redüktaz inhibitörleri kullanılabilir. İleri yaşta görülmesi testesteronun tek başına etkili olmadığını gösterir. Östrojen düzeylerinde yaşa bağlı yükselmenin, DHT reseptörlerini arttırarak etkili olduğu düşünülmektedir.
En sık periuretral bölgede gelişir. Kesit yüzünde iyi sınırlı nodüller yüzeyden taşarlar. Kistik alanlar içerebilirler. Uretra sıkışmış, yarık şeklindedir. Glanduler elemanlar ve fibromusküler stromadan oluşan hiperplastik nodüller mikroskopta görülür. Gland lümeninde korpora amilase denilen salgı tıkaçları görülür. Yalnızca bağ dokusundan oluşan nodüllerde vardır. İleri olgularda nekroz ve çevresinde yassı epitel (skuamöz) hücre metaplazisi bulunabilir. Bunu tümörle karıştırmamak gerekir. Prostat 60-100 gr olabilir. Premaliğn değildir.

Prostat Karsinomu
Erkeklerde en sık görülen organ karsinomudur. 50 yaş üzerinde akciğer kanserinden sonra 2. sırada kanser ölüm nedenidir. Klinik bulgu verenler 65-75 yaş arası sıktır. 80 yaş üzerinde %70 erkekte latent kanser bulunabilir.
-    Androjenler rol oynar. Puberte öncesi kastre edilmişlerde gelişmez. Orşiektomi ve östrojenler ile büyümesi durdurulabilir.
-    Genetik faktörler: Birinci derece akrabalarda görülme riski yüksektir. Semptomatik olanlar zencilerde sıktır. İnsidental olanlar tüm ırklarda eşit orandadır.
-    İskandinav ülkelerinde sık, Japonya ve Asya’da az görülür.
-    Yağlı beslenme riski arttırıken, likopenler (domates), A,E vitaminleri, selenyom ve soya ürünleri riski azaltır.

%70 olgu posteriör periferik zondan gelişir ve rektal incelemede palpe edilebilir. Nodüler hiperplaziye göre daha geç uretra tıkanıklığı yapar. Kesit yüzünde sert, gri-beyaz, sarımsı renkte sınırları düzensiz lezyon oluşturur. Pelvik lenf düğümü metastazı erken dönemde olabilir. 
Vezika seminalis –periuretral zon, çevre yumuşak dokular ve mesane duvarına lokal invazyon yapar. Rektum ile alt genitoüriner sistemi ayıran Denonvilliers fasyası arkaya doğru büyümeyi geciktirir. Rektum invazyonu daha nadirdir. Hematojen yayılım kemiklere, en sık vertebraya olur. Kemik metastazları, tipik olarak, osteoblastiktir. 

Mikroskobik olarak değişik derecelerde diferansiasyon gösteren adenokarsinomdur. Malign glandlar, nükleolleri belirgin, tek sıra küboidal hücrelerle döşelidir. Normal yapıda bulunan bazal hücreler yoktur. Az diferansiye olgular, gland oluşturmadan infiltratif hücre kümelerinden oluşur. Pleomorfizm ve mitoz belirgin değildir. Beniğn glandlarda bulunan bazal hücreler, maliğn glandlarda bulunmaz. İmmünhistokimya ile incelenir. Perinöral invazyon karakteristik olup iyi diferansiye karsinom olguları ile adenozis gibi benign lezyonları ayırt etmekte faydalıdır. %80 olguda, tümör çevresine prekürsör lezyon olan, ağır dereceli prostatik intraepitelial neoplazi (PIN) görülür. Biopside yalnızca PIN görülürse, tümörü atlamamak için tekrar biopsileri yapılır.

Derecelendirmede kullanılan Gleason sistemi prognozla ve evre ile genellikle ilişkilidir. Uygun tedavinin belirlenmesinde evreleme önemlidir. En sık TNM sistemi kullanılır. 
T1: BPH için yapılan TUR materyalinde insidental yada PSA yüksekliği nedeni le yapılan iğne biopsisinde karsinom (T1a: sınırlı, T1b yaygın)
T2: Organa sınırlı karsinom
T3: Ekstraprostatik yayılım (3a: vezika seminalis salim; 3b: vezika seminalis invazyonu)
T4: Komşu organlara direkt yayılım
Lenf nodu metastazı (NO/N1), yayılım derecesine bakılmaksızın, kötü prognoz bulgusudur.

Klinik Bulgular

T1a olgularında prognoz iyidir. Olguların %5-25 kadarında lokal yada uzak yayılım belirlenir. 60 yaş altında daha hızlı ilerler. T1b olgularının %30-50 kadarı, 5 yıl içinde ilerler. Tedavi edilmezse, mortalite oranı %20’ dir. Tümör erken dönemde klinik bulgu vermez. Yayılmış olgular prostatizm bulguları verir. Bazen ilk bulgu, vertebra metastazına bağlı bel ağrısıdır.
 
PSA normal ve neoplastik prostat epitelince üretilir. N= 4 ng/ml’dir. Bu düzey, nodüler hiperplazi, prostatit ve karsinomlarda yükselir. Bu nedenle dijital rektal inceleme, transrektal US ve iğne biopsisi sonuçları ile birlikte değerlendirilir. Tek başına tanı koydurucu değildir. Tümörlü hastaların izlenmesinde de kullanılır. Kesin tanı transrektal ultrasonografi eşliğinde yapılan tru-cut (iğne) biopsilerinin patolojik incelemesi ile konulur.

Tedavi cerrahi eksizyon, radyoterapi ve hormonal uygulamalardır. Lokalize hastalık cerrahi veya radyoterapi ile; yaygın hastalık hormonal yöntemlerle tedavi edilir. Çoğu androjene duyarlıdır ve androjen azaltılmaya çalışılır. Orşiektomi yada LHRH sentetik analoglarının uzun süreli kullanımı ile farmakolojik orşiektomi yapılır. Bu yöntemlerle hastaların %90’ı 15 yıl yaşar ama yayılmış tümörlerde prognoz kötüdür.

Hücrelerin normal fizyolojik ihtiyaçlarını karşılayarak hayatlarını sürdürmesi homeostaz olarak isimlendirilir. Hücrelerin zedeleyici bir etken yada ağır fizyolojik stresle karşılaştığında yeni koşullara uyum sağlamaya çalışmasına adaptasyon denir. Atrofi, hiperplazi, hipertrofi ve metaplazi, adaptasyon mekanizmalarıdır. Adaptasyon yeteneği aşılırsa, hücre zedelenir. Belirli bir noktaya kadar zedelenme geri dönüşümlüdür. Ama zedeleyici etken şiddetli ve uzun süreli ise geri dönüşümsüz zedelenme ve hücre ölümü gerçekleşir. Adaptasyon, geri dönüşümlü zedelenme ve hücre ölümü, hücrenin normal yapısı ve fonksiyonunda oluşan ilerleyici bozulmanın aşamalarıdır.

ADAPTASYON MEKANİZMALARI

ATROFİ : Hücrede sayısal azalma olmaksızın hücre boyutları ve organel miktarında azalmadır. Organın boyutu küçülür. Organel yıkımı arttığından  otofajik vakuoller karakteristiktir.

Fizyolojık: Notokord ve tiroglossal duktus gibi embriyolojik yapıların gerilemesi, doğumdan sonra uterusun involusyonu
Patolojik: İş yükü azalması, innervasyon ve kanlanmasının azalması, beslenme yetersizliği, endokrin uyarı azalması, yaşlanma, basınç gibi nedenler atrofiye yol açar.

HİPERTROFİ : Hücre organelleri ve boyutunda artışla birlikte organda büyümedir. Çoğalma yeteneği olan hücrelerde hiperplazi ile birlikte oluşur. Çoğalamayan hücrelerde ise iş yükü artışı gibi durumlarda tek başına gelişir.

Fizyolojik : Düz kas hücresi nüvelerinde östrojen reseptörü bulunur. Bu nedenle hamilelerde uterusta  düz kas hipertrofisi ve hiperplazisi görülür. Hipertrofi baskındır.

Patolojik: Çizgili kas hücreleri çoğalamaz. Bu nedenle hipertansiyonda sol ventrikülde hipertrofi gelişir. Tedavi edilmezse hücrenin adaptasyon yeteneği aşılır ve sol ventrikül dilate olur.

HİPERPLAZİ : Hücrelerde sayısal artış sonucu organın büyümesidir. Çoğalma yeteneği olmayan çizgili kas ve nöronlarda hiperplazi oluşamaz. Çoğalan hücrelerde ise hiperplazi ve hipertrofi genellikle birlikte oluşur.

Fizyolojik :
1.    Hormonal hiperplazi: Gebelik ve ergenlikte meme epitelinde hiperplazi ve hipertrofi birlikte oluşursa da, hiperplazi baskındır. Gebe uterusda da hipertrofi ve hiperplazi birliktedir.
2.    Kompansatuar hiperplazi: Karaciğerin bir kısmı çıkarılırsa kalan hücreler çoğalarak eski boyuta ulaşmaya çalışır. Unilateral nefrektomi sonrasında, diğer böbrekte kompansatuar hiperplazi oluşur.

Patolojik : Patolojik hiperplazinin en sık nedeni aşırı hormonal uyarıdır.

Endometrial hiperplazi östrojenin artışı veya progesteronla dengelenememesi sonucunda oluşur ve anormal menstrüel kanamanın sık bir nedenidir. Etken ortadan kaldırılırsa hiperplazi geriler. Ancak endometrial hiperplazi karsinom gelişimi için uygun bir zemindir.
Yara iyileşmesinde fibroblast ve kapiller damar hiperplazisi tamir dokusunu oluşturur. Papillomavirüs epidermiste hiperplazi oluşturarak ciltte papillom(verrü) gelişimine yol açar. 

METAPLAZİ : Olgun bir hücre tipinin genellikle daha dayanıklı, farklı bir olgun hücre tipine dönüşmesidir. Epitelial hücrelerde daha sıktır ve en sık kolumnar hücrelerin skuamöz hücrelere dönüşümü görülür.  

Skuamöz metaplazi : 
-Sigara içenlerde ve A vitamini eksikliğinde solunum sisteminde
-Serviks epitelinde inflamasyon ve irritasyona bağlı olarak
-Mesanede taş, kronik inflamasyon, Schistosomiazis
-Tükrük bezi,pankreas ve safra duktuslarında taş varlığı
Metaplazik hücrelerde displazi gelişirse skuamöz (yassı epitel) hücreli karsinom riski artar.

Glandüler metaplazi : En iyi örnek Barrett özefagusudur. Normalde özefagusu döşeyen skuamöz hücreler uzun süreli reflü sonucunda glandüler hücrelere dönüşür. Metaplazik glandüler hücrelerde displazi gelişirse özefagusda adenokarsinom riski artar.

Mezenşimal metaplazi : Nadir görülür. Daha çok lokal zedelenmeye yanıt olarak fibroblastlar kondroblast yada osteoblastlara dönüşerek kıkırdak ve kemik üretirler. Örnek: Myozitis ossifikans

Atrofik organın boyutu küçülür; hipertrofik ve hiperplazik organın boyutu büyür. Metaplazi boyut değişikliği oluşturmaz. Hipoplazi gelişimsel olarak hücrelerin sayısında azalma ve organ boyutunda küçülme ile karakterli olup adaptasyon mekanizması değildir ve atrofi ile karıştırılmamalıdır. Turner sendromu ve Klinefelter sendromundaki hipoplazik gonadlar adaptasyon değil, gelişimsel defektlerdir.





HÜCRE ZEDELENMESİ

Zedelenmeye yol açan nedenler:

Hipoksi: Hücre zedelenmesinin en önemli ve en sık nedenidir. Kardiorespiratuar yetmezlik, anemi, karbonmonoksit zehirlenmesi gibi durumlarda oksijenasyon azalır. İskemi ise arteriel yetmezlik yada venöz drenajın azalması ile oluşur. Oksijenin yanı sıra glikoz gibi metabolitlerin eksikliğide söz konusudur. Anaerobik glikoliz kısa sürer ve bu nedenle iskemide hasar, hipoksiden daha ağır ve hızlı oluşur.

Fiziksel etkenler: Travma, yanık ve donmalar, atmosfer basıncında değişme, radyasyon, elektrik çarpması

Kimyasal madde ve ilaçlar: Hipertonik glikoz ve tuz konsantrasyonları, yüksek oksijen konsantrasyonu, arsenik, civa tuzları ve siyanür gibi toksinler, insektisid ve herbisidler, asbest, CO, alkol, narkotikler ve ilaçlar

Ayrıca enfeksiyöz ajanlar, immünolojik reaksiyonlar, genetik bozukluklar ve beslenme bozuklukları, hücre zedelenmesine yol açabilir.

Zedeleyici etkenler ile ATP yapımı azalır, membran bütünlüğü bozulur, protein sentezi bozulur, hücre iskeleti zedelenir ve DNA hasarı oluşur. Zedelenme önce geri dönüşümlüdür. Zedeleyici etken uzun sürerse yada şiddetli ise, geri dönüşümsüz zedelenme yani hücre ölümü gerçekleşir. 

Hipoksik Zedelenme

Hücre hipoksi ile ilk karşılaştığında önce boyutunu ve organel miktarını azaltarak, yani atrofiye giderek daha az oksijenle idare etmeye çalışır. Adaptasyon yeteneği aşıldığında zedelenir. Nöronlar hipoksiye en hassas hücreler olup 3-6 dakikada kaybedilirler. Fibroblast ve iskelet kası hücreleri uzun süre dayanır. Karaciğer ve kalp kası hücreleri 30-40 dakika sonra geri dönüşümsüz olarak zedelenirler.

Hipoksinin hücrede ilk etkilediği organel mitokondri; ultrastrüktürel (elektron mikroskobik) olarak ilk bulgu endoplazmik retikulum şişmesidir.

Hipoksi ile mitokondride ATP yapımı azalır. Enerjiye bağımlı çalışan sodyum pompası bozulur. Sodyum hücre içerisinde birikince dışardan hücre içine su çeker, hücre ve organelleri şişer. Hücre enerji üretebilmek için anaerobik mekanizmaları devreye sokar, laktik asit birikir ve hücre içi Ph düşer. Buna bağlı olarak nükleer kromatin kümelenir. Şişmeye bağlı olarak ribozomlar ER dan ayrılmaya başlar, sitoplazmik membranda köpükler oluşur. Mitokondri hafif derecede şişer ve içerisinde küçük kalsiyum birikintileri oluşur. Hücre iskeleti zedelenir, mikrovillus gibi organeller kaybolur. Lipoprotein disosiasyonu ile myelin figürler oluşur. Glikoz kaybı ve protein sentezinde azalma, hücre fonksiyonunu bozar. Örneğin, koroner tıkanıklıktan 60 saniye sonra kalp kasında kontraksiyon durur ama bu hücre ölümü değildir. Bu aşamada etken ortadan kaldırılırsa hücre kendini tamir eder.

Geri dönüşümsüz zedelenmenin en önemli iki nedeni membranlarda kalıcı hasarın oluşması ve ATP yapımının yeniden başlayamamasıdır. Zedelenen membrandan hücre içine giren kalsiyum mitokodriye yoğun olarak çöker ve ATP yapımını engeller. Zedelenmiş lizozomal membranlardan sızan yıkım enzimlerini (ATPaz, fosfolipazlar, proteazlar, endonükleazlar) aktive ederek otolizi başlatır. Bu nedenle kalsiyum hücre zedelenmesinde önemli bir mediatördür. Geri dönüşümsüz zedelenmede ER erir, otolizle membran fosfolipidleri tam olarak sindirilemediğinden myelin figürlerine dönüşür. Mitokondri ileri derecede şişmiş olup içinde büyük kalsiyum birikintileri görülür. Nüvede kromatin büzüşmesi ile piknoz; kromatinin parçalanması ile karyoreksis ; yada kromatinin tamamen erimesi ile karyoliz görülür. Zamanla tüm hücre myelin figürüne dönüşebilir. Bunlar, diğer hücreler tarafından fagosite edilir yada yağ asidlerine dönüşür. Kalsifikasyon sonucunda, kalsiyum sabunları oluşur. 

İntraselüler enzim ve proteinlerin zedelenmiş membrandan sızarak plazmaya geçmesi, hücre ölümünün göstergesidir. Kardiak kreatin kinaz MB ve kontraktil protein olan troponin’in serumda artışı, kalp kasında nekroz gelişiminden 2 saat sonra belirlenebilir.
Hipoksi ile ön planda nekroz oluşursa da, mitokondriden sızan proapoptotik moleküller apoptoza yol açabilir. 

ZEDELENME BULGULARI
Geri Dönüşümlü :    
•    Hücre şişmesi
•    ER şişmesi
•    Nükleer kromatin kümelenmesi
•    Ribozomların ER’dan ayrışması
•    Membranda köpük oluşumu ve partiküller
•    Mikrovillus kaybı
•    Otofaji
•    Mitokondride hafif şişme ve küçük partiküller

Geri Dönüşümsüz :
•    Membran hasarı ve myelin figürler
•    Lizozomal enzimlerin salınımı ve otoliz
•    ER erimesi
•    Mitokondride belirgin şişme ve büyük dansiteler (Ca++)
•    Nüvede piknoz, karyoliz, karyoreksis

Serbest Radikal Hasarı (Oksidatif stres)

Aktif oksijen metabolitleri(serbest radikaller) hücre zedelenmesine yol açar.
Serbest radikallerin oluşmasına yol açan nedenler:
•    Radyasyon
•    İnflamasyon
•    Oksijen toksisitesi
•    Kimyasal maddeler (CCI4)
•    Reperfüzyon hasarı
•    Demir ve bakır gibi metaller

Zedeleme mekanizmaları:
1.    Lipid peroksidasyonu ile hücre membranını zedeler (membrandaki E vitamini hasarı azaltır).
2.    DNA’da timin  ile reaksiyona girerek mutasyona yol açarlar. Hücre yaşlanması ve maliğn tümör gelişimine yol açabilir (karsinogenez).
3.    Polipeptid parçalanması veya proteinlerin çapraz bağlanması ile enzim aktivitesinde kayıp oluşur.

İyonize radyasyonun hücreyi zedeleme etkisi maliğn tümör tedavisinde kullanılmakla birlikte karsinogenez etkisi nedeni ile lösemi gibi sekonder tümörlerede yol açabilir.

Akut inflamasyonda fagositik hücrelerin bakteriyi öldürmek için ürettikleri serbest radikaller hücre dışına sızarak çevre dokuyu zedeleyebilir. Nitrik oksid serbest radikaldir.

Yüksek basınçlı oksijen tedavisi yenidoğanda retrolental fibroplaziye yolaçabilir.

Karbon tetraklorür kuru temizlemede kullanılan bir toksindir. Karaciğerde metabolize olduktan sonra bir serbest radikal olan karbon triklorüre dönüşür. Karaciğerde apoprotein sentezini bozarak yağlanma ve ağır durumlarda mitokondri hasarı ile nekroza yol açar.

Reperfüzyon hasarı ise iskemik bir bölgeye , hücre ölümü gerçekleştikten sonra, dolaşımın yeniden sağlanması ile oluşur. Dolaşımla gelen nötrofillerden açığa çıkan serbest radikaller, sitokinler, inflamatuar mediatörler ve kalsiyum hasarı daha da arttırır. Antioksidanlar ve antiinflamatuar ilaçlar faydalı olabilir. Ayrıca nekrotik dokuda IgM birikimi olduğu ve dolaşımla gelen komplemanı aktive ederek hasarı ağırlaştırabileceği ileri sürülmektedir.

Demir ve bakır, intraselüler reaksiyonlar sırasında, serbest elektron alıp-vererek serbest radikal oluşumunu katalizler. 

Antioksidanlar
•    Süperoksid dismutaz
•    Glutatyon peroksidaz
•    Katalaz
•    Vit. E, A, C
•    Sistein, Glutatyon
•    Serüloplazmin, Transferrin, Albumin

Kimyasal Zedelenme

Direkt etkili zedeleyiciler:

Vücuda alındığı yapıda zedelenme oluşturan kimyasal etkenlerdir. 
Merkürik klorid hücre membranını direkt zedeler, transportu bozar, permeabilite artar. En çok GİS ve böbrek etkilenir. Siyanür sitokrom oksidazı etkileyerek oksidati fosforilasyonu bloke eder.
Antineoplastik – antibiotikler direkt  sitotoksik etki yapar.
İndirekt etkili zedeleyiciler: Vücuda alındığı şekilde değil;dönüştüğü metaboliti ile zedelenme oluşturan kimyasal etkenlerdir.
CCI4 kuru temizlemede kullanılır. p450 enzim sisteminde  CCI3 ‘e dönüşerek serbest radikal etkisi yapar. Asetaminofen de indirekt etkilidir.


MORFOLOJİ

GERİ DÖNÜŞÜMLÜ ZEDELENME

Hücre Şişmesi : Bulanık şişme
Mikroskobik : 
Hidropik  değişiklik, vakuoler dejenerasyon (ER şimesine bağlı)
Makroskobik : Organda solukluk, turgor artışı, ağırlık artışı
Yağlı Değişiklik : Özellikle hepatosit ve myokard hücrelerinde sık.. İskemik, toksik, metabolik hasara bağlı 
Mikroskobik : Sitoplazmada küçük lipid vakuolleri ile mikroveziküler, büyük tek bir vakuol ile makroveziküler yağlanma 
Makroskobik : Organ büyük, sarı renkte, parlak ve kaygan 

GERİ DÖNÜŞÜMSÜZ ZEDELENME

Hücre ölümü iki şekilde oluşur: Nekroz ve apoptoz

Nekroz : 
Yaşayan bir dokuda hücre ölümünü izleyerek oluşan morfolojik değişikliklerdir. Işık mikroskobunda 4-12 saat içinde görülebilir hale gelir. Farklı nekroz tipleri görülür. Eğer hücre kendi lizozomal enzimleri ile (otoliz), yada ortamdaki lökositlerin enzimleri ile sindirilirse likefaksiyon nekrozu gelişir ve hücre tamamen ortadan kalkar (enzimatik sindirim). Hücre içi pH çok düşerse, tüm proteinler gibi lizozomal enzimlerde denatüre  olur ve otoliz durur. Bu durumda hücre tamamen ortadan kalkmaz ve mikroskobik incelemede hücre hayalleri görülebilir; koagulasyon nekrozu oluşur (protein denatürasyonu). Nekrotik hücrelerin içeriği membrandan sızdığı için inflamatuar yanıta yol açar.

Nekrotik hücrelerde, sitoplazmada bazofili gösteren RNA kaybı ve denatüre proteinlerin eozin bağlaması sonucunda eozinofili artar. Glikojen partiküllerinin kaybı ile homojen görünüm oluşur. Enzimler organelleri sindirdiği için, sitoplazma vakollü görünümdedir. Hücreler sonuçta myelin figürlerine dönüşür. Fagositoz yada kalsifikasyonla sonuçlanır.

Koagulasyon nekrozu : Beyin hariç tüm dokularda hipoksiye bağlı oluşan nekrozdur. Myokard enfarktüsü en iyi örnektir. Hızla büyüyen maliğn tümörlerde de beslenme bozukluğuna bağlı olarak oluşabilir.

Likefaksiyon nekrozu : Beyinde hipoksi – iskemi; tüm vücutta fokal bakteriel ve nadiren mantar enfeksiyonlarında heterolize bağlı olarak oluşur. Apse odakları örnek verilebilir. Sıvı, visköz kitle oluşur. 

Gangrenöz nekroz:Ayrı bir nekroz tipi  değildir. Özellikle alt ekstremitede dolaşım bozukluğu ile oluşan koagulasyon nekrozu odağına bakteriel enfeksiyonun, dolayısı ile likefaksiyon nekrozunun eklenmesi ile oluşur (Yaş gangren).


Kazeifikasyon nekrozu: Koagulasyon nekrozunun farklı bir şeklidir. En sık tüberküloz enfeksiyou;daha nadiren derin mantar enfeksiyonlarında görülür. Nekroz odağı granülomatöz inflamasyon ile çevrili amorf granüler debris olarak görülür.

Yağ nekrozu : Pankreas    dokusu ve peritoneal kaviteye aktive olmuş lipazın sızması ile oluşan fokal yağ dokusu zedelenmesidir. Yağ asitleri kalsiyumla birleşerek beyaz renkli odaklar oluşturur; kalsiyum sabunları denir. Nekrotik yağ hücreleri, bazofilik kalsiyum birikimleri ve çevresinde iltihabi hücreler görülür.

Ayrıca memede travmatik yağ nekrozu görülebilir.İmmünolojik olaylarda, özellikle Tip III aşırı duyarlılık reaksiyonunda, damar duvarında oluşan zedelenme fibrinoid nekrozdur.

Apoptoz : 
Hücre ölümünün diğer morfolojik biçimidir. Programlı hücre ölümüde denir. Nekroz her zaman patolojik iken, apoptoz fizyolojik ve patolojik olarak oluşabilir. 

Fizyolojik:
•    Embriyogenesisi sırasında gereksiz bölgelerin ortadan kaldırılması
•    Erişkinde hormon bağımlı involusyon: menstrüel sikluda endometrial dökülme, menapozda ovarian foliküler atrezi, laktasyon bitince memede küçülme, kastrasyon sonrası prostatik atrofi
•    Kript epiteli gibi sürekli çoğalan hücrelerde, belirli bir sayının korunabilmesi için, hücre delesyonu
•    İnflamasyon ve immün reaksiyonlarda, görevi biten hücrelerin ortadan kaldırılması
•    Self-reaktif lenfositlerin eliminasyonu
•    Viral enfeksiyonlar, tümörler ve transplant rejeksiyonunda sitotoksik T lenfositlerinin hücreleri öldürmesi

Patolojik:
•    Zedeleyici etkenlere bağlı oluşan hücre ölümü: radyasyon, kanser ilaçları ile oluşan DNA hasarı, hafif dereceli hipoksi, endoplazmik retikulumda dejenere proteinlerin birikimi ile oluşan stres
•    Viral hepatit gibi viral enfeksiyonlarda, enfekte hücrelerin ölümü (Councilman cisimciği)
•    Duktus tıkanıklığı sonrasında, pankreas, parotis ve böbrekde parankimal atrofi
•    Tümörlerde hücre ölümü
•    Mitokondrial permeabilite bozukluğu ile, nekrotik olaylarda apoptozunda eklenmesi
•    Liken plan gibi bazı cilt hastalıklarında görülen Civatte cisimciği

Morfoloji
•    Hücre büzüşmesi: Hücre küçülür, sitoplazma yoğunlaşır, organeller sıkışır.
•    Kromatin kondansasyonu: en karakteristik bulgudur. Kromatin, nükleer membran altında birikir. Nüve birkaç parçaya ayrılabilir.
•    Sitoplazmik kabarcık ve parçalar, apoptotik cisimcikleri oluşturur.
•    Apoptotik hücre yada cisimcikler, makrofajlar tarafından fagosite edilerek sindirilir.
•    Mikroskobik incelemede yuvarlak yada oval, yoğun eozinofilik sitoplazmalı, koyu nükleer fragmanlar içeren, tek yada küçük gruplar halinde, apoptotik hücreler görülür.
•    İnflamatuar yanıt oluşturmaz.

Biyokimyasal Bulgular
•    Protein yıkımı: Kaspazların oluşturduğu protein hidrolizi ile nüve ve hücre iskeleti zedelenir. Kaspazlar, DNAzları aktive ederek DNA fragmantasyonuna yol açar.
•    DNA yıkımı: Endonükleaz aktivitesi, DNAzlar
•    Fagositik tanınma: Apoptotik hücre membranlarında fosfotidilserin ve trombospondin ekspresyonu, opsonizasyona yol açar ve fagositoz ile sonuçlanır. 
Mekanizma
•    Ekstrensek yol: Hücre yüzeyindeki ölüm resptörleri TNF reseptör ailesindendir. En iyi bilinen TNFR1 ve ilişkili olduğu Fas proteinidir. Fas ligand (FasL) ile birleşince kaspazlar aktive olur ve apoptoz devreye girer.
•    İntrensek (mitokondrial) yol: Mitokondrial permeabilite artışı ve proapoptotik moleküllerin sitoplazmaya salınımı ile olur. Büyüme faktörleri ve diğer sağkalım sinyalleri anti-apoptotik Bcl-2 protein ailesini uyarır. En önemli anti-apoptotik proteinler Bcl-2 veBcl-x dir. Bcl-2, foliküler lenfomada rol alan onkogendir. Sağkalım sinyalleri kaybolursa, bu iki protein yerini Bak, Bax ve Bim gibi pro-apoptotik olanlara bırakır ve mitokondrial permeabilite artar. Sitokrom oksidaz gibi enzimler salınarak kaspazları uyarır.

Örnekler:
•    Büyüme faktörü azalması: hormonların azalması, antijen ve sitokin uyarısı kaybolan lenfoaitler, sinir büyüme faktörü ile uyarılmayan nöronlar…İntrensek mekanizma devreye girer.
•    DNA hasarı: Apoptozun fizyolojik olarak maliğn tümör gelişiminden koruyucu etkisi vardır. Bir hücrede mutasyon geliştiğinde önce DNA tamir mekanizmaları devreye girer. Bu mekanizma başarılı olamazsa p53 geni devreye girerek Bax’ı uyarır, apoptozu başlatır ve mutant hücre öldürülerek ortadan kaldırılır. Apoptoz gerçekleşemezse mutant hücre çoğalmaya devam eder ve maliğnite riski artar.
•    TNF reseptör ailesi: Self reaktif lenfositlerin apoptozu ve otoimmün hastalıkların engellenmesi bu şekilde olur. TNF apoptoza yol açabilir.
•    Sitotoksik T lenfositleri: Enfekte hücreler üzerindeki yabancı antijenleri tanıyarak perforin salgılar. Hücre yüzeyinde delik açılır ve granüllerindeki granzim B (serin proteaz) hücreye girerek kaspazları aktive eder. Ayrıca sitotoksik T lenfositlerinin yüzeyinde FasL bulunur ve apoptoza yol açar.

Apoptoz Disregülasyonu:

Apoptoz defekti: 
•    Kanserler; özellikle p53 mutasyonu ile oluşanlar, hormona bağlı gelişenler (meme, over, prostat) ve foliküler lenfoma (Bcl-2 mutasyonu)
•    Otoimmün hastalıklar
Apoptoz artışı:
•    Spinal muskuler atrofi gibi , bazı nöronların kaybı ile giden nörodejeneratif hastalıklar
•    MI ve serebral enfarktüs gibi iskemik hastalıklar
•    Viral enfeksiyonlarda, enfekte hücrelerin ölümü



Subselüler Zedelenme
Zedeleyici etkilere bağlı olarak hücre organellerinde oluşan değişikliklerdir.

Hücre İskelet Anomalileri :

•    Chediak-Higashi sendromu mikrotübül polimerizasyon defektidir. Lizozomla fagozom birleşemez ve fagositoz bozulur. Lökositlerin sitoplazmasında büyük, anormal lizozomlar oluşur.
•    İmmotil silia sendromu (Kartagener sendromu) ise mikrotübül organizasyon defektidir. Spermin motilitesi bozulduğundan erkekte sterilite , siliaların hareketi bozulduğundan alt solunum yolu enfeksiyonları sonrasında bronşiektazi gelişir.
•    Sitozalasin B ve Amanita falloidesin toksini olan falloidin, hücre iskelet elemanleından aktin filamanlarını bağlar. Lökosit harakatlari ve fagositoz bozulur.
•    Alkolik hepatit ve diğer bazı karaciğer hastalıklarında görülen Mallory cisimciği intermedier flaman keratin birikimidir. Alzheimer hastalığında görülen nörofibriler yumaklar ise mikrotübül  ile ilişkili proteinler ve nöroflamandan oluşur.
•    Hücre iskelet proteinleri, yüzey reseptörleri ile ilişkilidir. Wiskott-Aldrich sendromu, lenfosit antijen reseptörlerini hücre iskeletine beğlayan proteinlerde defekt ile karakterli herediter hastalıkltır. Ekzema, trombosit anomalileri ve immün yetmezlik görülür.
Mitokondrial Değişiklikler
•    Beslenme bozukluğu ve alkolik  hepatitde ileri derecede büyümüş mitokondriler (megamitokondri) görülebilir.
•    İskelet kasının bazı kalıtımsal metabolik hastalıklarında (mitokondrial myopati) anormal krista içeren büyük mitokondriler görülebilir. 
•    Böbrek, tiroid, paratorid ve tükrük bezlerinde büyümüş ve çoğalmış mitokondri içeren, geniş eozinofilik sitoplazmalı hücrelerden oluşan tümörlere onkositom denir. Hücrelere de onkositik hücre denir. Hurtle hücreleri bu grupta yer alır.

DER İndüksiyonu: 

•    Barbitüratlar düz endoplazmik retikulum ve p450 enzimlerinin sentezini arttırır. Tolerans artar, adaptasyon gelişir. Steroid, alkol, aril hidrokarbonlar, insektisidler gibi maddelerin metabolizması hızlanır.

Hücre İçi Birikimler

Yağlı Değişiklik ( Steatoz)
Birikimler trigliserid, kolesterol ve kolesterol esterleri yapısında olabilir.
Karaciğer, kalp kası, iskelet kası ile böbrek  tübül hücrelerinde trigliserid birikir.

Karaciğerde: 
•    Hepatotoksinler ,örneğin alkol, mitokondri ve DER fonksiyonunu bozar.
•    CCI4 ve protein  malnütrisyonu apoprotein sentezini azaltır.
•    Anoksi yağ asidi oksidasyonunu bozar.
•    Açlık ve Diabetes Mellitus periferik depolardan yağ asiti mobilizasyonunu arttırır,karaciğere giren yağ asiti artar.
•    Alkol ve orotik asit  karaciğerden lipoprotein salınımını azaltır.
Kalpte : 
•    Uzamış orta dereceli hipoksi ile bant tarzında sarı renkte yağ birikimi kaplan görünümünü oluşturur.
•    Belirgin hipoksi ve difteri gibi ağır myokarditlerde ise diffüz yağlanma oluşur.
Kolesterol ve kolesterol esterleri
•    İnfalmatuar ve nekrotik alanlar çevresinde köpüklü histiositler 
•    Aterosklerotik plaklarda köpüklü düz kas hücreleri ve makrofajlar 
•    Kantomlarda köpüklü makrofajlar içerisinde kolesterol ve kolesterol esterleri 
•    Kronik kolesistitte lmina propria içerisinde kolesterolle yüklü makrofajlar: kolesterolozis 

Proteinler

Hücre içi protein birikimleri yuvarlak, eozinofilik damlacıklar olarak görülür. 
•    Bazı hastalıklarda, protein birikiminin sebebi yapısındaki bozukluktur. Ribozomlarda yapılan polipeptid zincirleri alfa heliksleri yada beta kümeleri olarak düzenlenir (protein kıvrılması). Protein fonksiyonu ve organellere transportu için bu düzenleme gereklidir. Kıvrımlar düzgün değilse, normal koşullarda şaperonlar, proteinleri düzeltir. Bazı şaperonlar ısı gibi strese bağlı oluşur (ısı-şok proteinleri, hsp70, hsp90 gibi) ve proteinleri korurlar. Proteinler tamir edilemezse, yine bir ısı-şok proteini olan ubiquitin ile proteazom kompleksine taşınarak parçalanırlar. Parçalanmayan anormal yapıdaki proteinler hücre içerisinde birikir. 
-    Defektif intraselüler transpot ve sekresyon: Alfa-1 antitripsin yetmezliği’nde, kısmen kıvrılmış defektif protein, karaciğerde, ER’da birikir ve hücre dışına salınamaz. Dolaşımda enzimin düşük olması amfizeme yol açar. Kistik fibrozis’de klorid kanal proteini şaperondan ayrılamaz ve fonksiyonu bozulur. Familial hiperkolesterolemi’de ise LDL reseptör proteininde defekt vardır.
-    Kıvrılmamış yada yanlış kıvrılmış protein birikimi ile oluşan ER stresi: Bu durumda hücrede şaperon artışı ve protein translasyonunda azalma oluşur. Kaspazlar aktiflenerek apoptoz uyarılır. Genetik mutasyon, yaşlanma yada bilinmeyen nedenlerle anormal proteinlerin birikmesi Alzheimer, Huntington ve Parkinson hastalıkları gibi nörodejeneratif hastalıklar ve tip II DM da suçlanmaktadır. 
-    Anormal protein birikimi: Anormal kıvrımlı proteinlerin birikimi, hücre fonksiyonunu bozabilir. Birikimler hücre içi yada dışında olabilir. Bazı amiloidoz tipleri bu grupta yer alır (proteinopatiler).

•    Nefrotik sendromda filtrata geçen proteinlerin bir kısmı proksimal tübülde geri emilir ve proksimal tübül epitel hücreleri lizozomları içinde birikir. Geri dönüşümlüdür.
•    Plazma hücresi sitoplazmasında, granüllü endoplazmik retikulum içinde Ig birikimi  Russel cisimciği; plazma hücresi nüvesi içerisinde Ig birikimi ise  Dutcher cisimciği olarak isimlendirilir.Multiple myelom ve bazı lenfoma tiplerinde belirgindir.

Glikojen 
Glikoz yada glikojen metabolizma bozukluklarında (ör: DM, glikojen depo hastalıkları) glikojen hücre içinde birikir ve berrak vakuol olarak görülür.
•    Diabetli hastalarda üriner filtrata çıkan glkozun bir kısmı proksimal tübülde geri emilir ve tübül epitel hücresi içerisinde berrak vakuol olarak görülür. Buna  Armanni-Ebstein bulgusu denir.
Hematoksilen-Eozin ile boyalı kesitlerde protein birikimi pembe rekte; yağ,glikojen ve su birikimi berrak vakuol olarak görülür. Berrak vakuol PAS ile boyanırsa glikojen; oil red-o,Sudan black gibi yağ boyaları ile boyanırsa yağ; bunlardan biri  ile boyanmıyorsa biriken madde  sudur.

Pigmentler


•    Egzojen : Karbon-kömür tozu ve dövme pigmenti
En sık egzojen pigment olan karbon yada kömür tozu inhale edildiğinde alveoler makrofajlar tarafından fagosite edilir, lenfatikler aracılığı ile trakeobronşial lenf düğümlerine taşınır. Birikimi akciğer ve lenf düğümlerinde siyahlaşmaya yol açar ve antrakoz denir. Kömür madeni işçilerinde yoğun birikim pnömokonyoza yol açabilir.
Dövme pigmenti ise dermal makrofajlar tarafından fagosite edilir ve sindirilemediğinden ömür boyu lokalize olarak kalır. İnflamatuar yanıt uyandırmaz.

•    Endojen : Lipofusin, melanin, hemoglobin türevleri
Lipofusin (lipokrom-yaşlanma) pigmenti uzun ömürlü hücreler ve atrofik hücrelerde organel yıkımı sonucunda, organel membranlarındaki poliansatüre lipidlerin peroksidasyonu ile oluşur.Tam olarak sindirilemediğinden lizozomlar içinde birikir ve sarı-kahverengi, granüler pigment olarak görülür. Hücrede zedelenme oluşturmaz, çok fazla miktarda birikirse organda kahverenkte görünüm oluşturur. Serbest radikal hasarı ve buna bağlı oluşan lipid peroksidasyonunun göstergesidir. Yaşlılarda kalp , karaciğer ve nöronlarda belirgindir. Yaşlı hastaların kalbinde görülebilen kahverengi atrofi gibi...Ağır malnütrisyonlu ve kaşektiklerde de belirgindir.

Melanin,tirozinaz enzimi aktivitesi ile melanositler tarafından üretilen endojen pigmenttir. Tirozinaz enziminin, tirozini okside ederek dihidroksifenil alanine dönüştürmesi ile oluşur. Melanositler epidermisin bazal tabakasında bulunan nöroektoderm kökenli hücrelerdir. Tirozinaz enzimi eksikliğinde Albinizm ; lokalize melanosit kaybı ile Vitiligo oluşur. 

Alkaptonüri nadir bir metabolik hastalıktır. Cilt,bağ dokusu ve kıkırdakta siyah-kahverenkte homogentisik asit birikir; okronozis denir.

Hemosiderin hemoglobin türevi, altınsarısı-kahverenkte bir pigmenttir ve normal koşullarda kemik iliği, dalak ve karaciğerdeki mononükleer fagositik hücrelerde az oranda bulunabilir. Lokalize yada sistemik demir artışı ferritin yapısında hemosiderin birikimine yol açar. Lokalize artışı hematom çevresindeki makrofajlar içerisinde görülür. Önce hemoglobine bağlı kırmızı-mavi renk; zamanla biliverdine bağlı sarı-yaşil görünüm; daha sonra bilirübin ve en sonunda hemosiderine bağlı sarı-kahve renk oluşur. Sistemik demir artışında ise hemosiderin pek çok organ ve dokuda birikerek Hemosiderozise yol açar. Hemosiderozis hücre ve organın fonksiyonunu bozmaz ve patolojik tablo oluşturmaz. Ama aşırı derecede demir artışı ile karakterli Hemokromatozis de karaciğer ve pankreasda fibrozis sonucu siroz, diabetes mellitus, kalp yetmezliği gibi tablolar oluşur.

Bilirubin hemoglobin türevi olmakla birlikte demir içermeyen safra pigmentidir. Hücre ve dokularda birikimi sarılık oluşturur. Tüm dokularda biriksede en fazla birikim karaciğer ve böbrektedir.Mikroskopik olarak yeşil-kahve-siyah renkte, mukoid, amorf, globuler birikim olarak görülür.

Patolojik Kalsifikasyon 

•    Distrofik kalsifikasyon : Nekrotik odaklar, aterom plakları, zedelenmiş kalp kapacıklarına kalsiyum çökmesidir. Kalsiyum metabolizması ve serum düzeyi normaldir. Papiller tiroid karsinomu, overin seröz papiller karsinomu ve menenjiomda görülen psammom cisimcikleride distrofik lameller kalsifikasyondur. Tüberkülozda görülebilir.

•    Metastatik kalsifikasyon : Kalsiyum metabolizmasında değişiklik  ve serum düzeyinde artış vardır.Hiperparatiroidizm, multiple myelom, lösemi, kemiğe metastaz gibi kemik yıkımı artışı, vitamin D intoksikasyonu, süt-alkali sendromu, sarkoidoz, paraneoplastik sendromlar (ör: akciğerin skuamöz hücreli karsinomu) gibi hiperkalsemik durumlarda görülebilir.Tüm vücutta oluşabilirsede en sık kan damarları, böbrek, akciğer ve mide mukozasının intersisyel bölgelerinde birikir. Çoğu kez klinik bulgu oluşturmaz. Ağır durumlarda akciğerde solunum bozuklukları ve böbreklerde nefrokalsinozise bağlı hasar oluşturur.

HÜCRE ÇOĞALMASI

Zedelenen bir doku iki şekilde iyileşir:
1.    Rejenerasyon
2.    Skar dokusu oluşumu

Bağ dokusu çatısı sağlam ve hücrenin çoğalma yeteneği varsa rejenerasyon ; bağ dokusu çatısı yıkılmış veya hücrenin çoğalma yeteneği yoksa skar dokusu oluşumu gerçekleşir.

Yalnız epidermisin zedelendiği yüzeyel yaralanmalarda tam rejenerasyon olurken; dermiside içine alan insizyonel ve eksizyonel yaralanmalar skar ile iyileşir.Myokard enfarktüsü, kalp kası hücreleri çoğalamadığı için, skar ile iyileşir.Perikard, plevra ve peritonun inflamasyonları skar ile iyileşirken, parietal ve visseral yapraklar arasında adezyon oluşur ve konstriktif perikardit gibi komplikasyonlar gelişebilir. Parankimal organlarda, inflamatuar dokunun granülasyon dokusu ve sonunda fibrozise dönüşmesi, organizasyon olarak isimlendirilir.

Karaciğerde karbon tetraklorür gibi toksik bir madde, tek seferde ve yüksek bir dozda alınırsa, hepatositlerin %50’den fazlası ölür ama bağ dokusu çatısı zedelenmez. Hasta yaşarsa rejenerasyon gerçekleşir. Toksin küçük dozlarda, uzun süre alınırsa ekstraselüler matriks zedelenir ve fibrozis gelişir. 

Sürekli çoğalan (labil) hücreler: Cilt, oral kavite, vajen, serviks gibi skuamöz epitelle döşeli bölgeler; tükrük bezi, pankreas gibi glandüler organların salgı duktus epiteli, gastrointestinal sistem ve uetrusun kolumnar epiteli, üriner tarktüsün  transisyonel epiteli, kemik iliği ve diğer hematopoetik doku hücreleri…. Sınırsız çoğalma yeteneği olan kök hücreler olgun hücreleri oluşturur. 
Sessiz (stabil) hücreler: Karaciğer, böbrek, pankreas gibi tüm glandüler epitel hücreleri, fibroblast, düz kas ve endotel hücresi gibi mezenşimal hücreler, istirahat halindeki lenfosit ve diğer lökositler... Bu hücreler G0 fazında iken, uyarı ile G1’e geçerler.

Bölünmeyen (kalıcı) hücreler: Nöronlar, kalp kası ve iskelet kası hücreleri... Çoğalma yetenekleri yoktur. Son çalışmalar erişkin beyninde kök hücrelerden nöronogenezis oluştuğunu göstermiştir. Çizgili kas hücreleri bölünmediği halde, endomisyal kılıfa tutunan satellit hücrelerin rejeneratif kapasitesi olduğu gösterilmiştir. Yaralanan kas lifleri ucuca getirildiğinde rejenerasyon gerçekleşebilirse de bu pratikte pek mümkün değildir.
Erişkinde hemopoetik kök hücrelerinin mezodermal, ektodermal ve endodermal diferansiasyon gösterebildiği ortaya çıkarılmış: Multipotent erişkin progenitör hücreleri…Kas, beyin ve cilttede benzer hücreler bulunmuş. Karaciğerde, bilier duktuler sistem ve hepatositler arasındaki Hering kanallarında, oval hücreler denilen, karaciğer ve safra yolu epiteline dönüşebilen kök hücreler belirlenmiş. Bunların fonksiyonları halen araştırılmaktadır.

Hücre çoğalmasında polipeptid yapıdaki büyüme faktörleri hücre yüzeyindeki reseptörlere bağlanıp uyarırlar. Bu reseptörler aracılığı ile tirozin kinaz aktive olur. Sitoplazmada sinyal taşıyıcı maddeler fosforilize edilir ve ras proteinleri, fosfolipaz C- g ve Raf-1 gibi ikincil mesaj taşıyıcılar ortaya çıkar. Çoğalma sinyalleri kinazlar aracılığı ile nukleusa taşınır. Transkripsiyon başlar, DNA sentezi ve arkasından hücre bölünmesi gerçekleşir. Hücrenin bölünme aşaması siklin proteinleri ile yönetilir. Siklinler kinazlarla bileşip mitozda rolü olan substratları fosforilize ederler.




HÜCRE SİKLUSU

1)   İnterfaz    
2)   Mitoz: Hücre bölünmesinin görülebilen kısmı. 

İnterfazda  görülebilen morfolojik değişiklik yoktur. G1 fazında bir önceki siklusde oluşan küçük yavru hücre normal boyutuna çıkar. RNA ve protein sentezi yapılır (25 saat). S fazında DNA sentezlenir (8 saat). G2 fazında mitozda kullanılacak enerji üretilir, mikrotübüller sentezlenir. G2 vemitoz birlikte 2.5-3 saat sürer. 

Mitoz ise profaz, metafaz, anafaz ve telofazdan oluşur.
Profaz : Nükleer kromatin kıvrımlaşır; nüve zarfı sağlamdır.
Metafaz : Nükleer zarf ve nüve kaybolur; kromozomlar ayrışır ve dağılır; mikrotübüllere tutunur.
Anafaz : Oluşan kardeş kromatidler karşı kutuplara ilerler.
Telofaz : Oluşan yeni hücrelerin nüveleri görünür hale gelir; kromozomlar yarı ayrışmış halini korur. Nükleol, kromatin ve nükleer zarf yeniden oluşur. Sindirim sistemi ve epidermiste hücre çoğalması sık; pankreas ve tiroidde yavaştır.

Korteks adenomları (2,5 çapı genellikle aşmaz), medüller fibromlar ( intersisyel hücre tümörü) klinik önem taşımazlar. Anjiyomyolipom tüberosklerozlu hastalarda sık görülen, damarlar, düz kas ve yağ hücrelerinden ibaret beniğn tümördür.
Onkositoma ise geniş, eozinofilik stoplazmalı onkositik hücrelerden oluşan beniğn tümördür.
Böbreğin en sık maliğn tümörü renal hücreli karsinom; daha az olarak Wilms tümörü ve pelvikaliksiel bölge tümörleridir. Çocuklarda ise en sık Wilms tümörü görülür.



RENAL HÜCRELİ KARSİNOM (Adenokarsinom):

Böbrek kanseri, berrak hücreli karsinom, hipernefroma, adenokarsinom da denir. Böbrek tümörlerinin %80-90’ı erişkin tümörlerinin %2’sini oluşturur. Tübül epitel hücrelerinde kaynaklanır. 6.-7. on yılda sıktır. F/M=1/2. Sigara içenlerde daha sıktır ve ailesel formları bulunur.  VHL sendromunda  bilateral, çok sayıda karsinom görülebilir. VHL geni kr.3p25’de yerleşen tümör süpresör gendir. Sporadik olgularda da VHL gen mutasyon  bulunduğundan  bu genin veya kr.3’de bununla ilişkili bir genin renal karsinogenezde etkili olduğu düşünülmektedir. 
Ayrıca obesite, hipertansiyon, asbest, petrol ürünleri, ağır metaller, kronik böbrek yetmezliği ve bu zeminde gelişen edinsel kistler ve tuberosklerozunda risk faktörleri arasında olduğu ileri sürülmektedir.

Major tipleri:
1. Berrak hücreli karsinom: En sık (%70-80) görülen tiptir. VHL gen mutasyonu ile ilişkili olan formudur.
2. Papiller karsinom: Renal kanserlerin %10-15 kadarını oluşturur. En sık trizomi 7, 16, 17 ve erkeklerde Y kaybı ile karakterlidir. Ailesel olgularda 7. kromozomda yerleşen MET protoonkogen mutasyonu vardır. Distal kıvrıntılı tübülde gelişir.
3. Kromofob renal hücreli karsinom: Kanserlerin %5’ini oluşturur. Soluk, eozinofilik sitoplazmalı ve perinükleer halo içeren hücrelerden oluşur. Onkositoma ile karışır. Prognozu diğer tiplerden iyidir.
4. Toplayıcı duktus (Bellini dukt) karsinomu: Kanserlerin %1’inden azını oluşturur. Medulladaki toplayıcı duktuslardan köken alır. 

Makroskobik olarak 3-15 cm çapında büyük tümörlerdir. Kesit yüzünde sarı gri-beyaz görünüm, kist ve hemoraji alanları vardır. Büyüdükçe pelvis ve üretere doğru ilerler. Renal ven içinde kitle oluşturarak V.cava inf. ve hatta sağ kalbe dek ulaşabilir. 
Mikroskobik olarak lipid ve glikojen içeriği nedeni ile hücreler berrak görünür. Nüve genellikle küçüktür. Bazı hücreler granüler pembe sitoplazmalı olabilir. Bazı tümörler belirgin anaplazi, yüksek mitoz oranı ve dev hücreler içerebilir. Derecesi yüksek (grade 4) olan bu tümörler kötü prognozla ilişkilidir. Hücreler solid yapılar  oluşturabileceği gibi tübüler, papiller yapılar, kordonlarda oluşturabilir. Stroma az oranda olup oldukça vaskülerdir. Derecelendirme (grade) nüve özelliklerine göre yapılır. 
Klinik olarak olguların %50’sinde ilk bulgu hematüridir. Kitle oluşturup ağrıda yapabilir. Ateş, polisitemi (%5/10) oluşturabilir. Nadiren hormon benzeri faktörler üretip hiperkalsemi, hipertansiyon Cushing sendromu, feminizasyon, maskülinizasyon görülebilir. Çoğu olguda ise tümör bulgusu olmadan metastaz ortaya çıkabilir. En sık akciğer (%50), kemik (%33), lenf odları, karaciğer, adrenal ve beyine metastaz yapar. Ağrısız hematüri, uzun süreli ateş ve künt ağrı belirtileri karakteristik olmakla birlikte hastaların %10’unda görülür. Ortalama 5 yıllık sağkalım %45; uzak metastaz olmayanlarda %70 dir. Renal ven invazyonu yada perinefritik yağ invazyonu ile %15-20’ye iner. Nefrektomi ile tedavi edilirse de, günümüzde parsiyel nefrektomi ile de benzer sonuç alınmaktadır. 

RENAL ÜROTELİAL KARSİNOM

 Primer renal tümörlerin %5-10 kadarını oluşturur. Papillomdan transizyonel karsinoma dek değişebilir. Belirgin hematüri ile çabuk bulgu verir. Üriner akımı tıkayarak ağrı ve hidronefroz oluşturur. Bazen üreter ve mesanede de tümörlerle birliktedir. Analjezik nefropatisinde risk artar. Pelvis ve kaliks invazyonu sık olduğundan prognoz kötüdür. Düşük grade ile 5 yıllık sağkalım %50-70; yüksek grade ile %10’ dur.



ÇOCUKLUK ÇAĞI TÜMÖRLERİ

Wilms tümörü
Mezoblastik nefroma : 6 ay altında sık. Konjenital mezenşimal hamartom
Multikistik nefroma : Çocuklukta sık. Seröz içerikli kistler, fibroblastik stroma
İntrarenal nöroblastom
Nefroblastomatozis: Tümör değil, embriolojik kalıntılardır. Wilms tümörünün bu zeminden köken aldığı düşünülür.
Berrak hücreli sarkom : Sıklıkla kemiğe metastaz yapan agresif malign tümör. Mortalite oranı %70. Çocukluk çağı böbrek tümörlerinin %4’ünü oluşturur.

MESANE VE TOPLAYICI SİSTEM TÜMÖRLERİ

Renal pelvisten uretraya kadar tüm toplayıcı sistem değişici (transisyonel) epitel ile döşelidir. Mesanenin üzerinde tümör oluşumu nadirdir. Mesane tümörleri ise böbrek tümörlerinden daha sık 
ölüm nedenidir. 

MESANE TUMÖRLERİ
Ürotelial tümörler
  İnverted papillom
  Papillom (ekzofitik)
  Düşük maliğn potansiyelli ürotelial tümörler
  Papiller ürotelial karsinom
  Karsinoma in situ
Skuamöz hücreli karsinom  
Mikst karsinom
Adenokarsinom
Küçük hücreli karsinom
Sarkomlar


Değişici Epitel Hücreli (Transizyonel) Karsinom

Mesane kanserlerinin %80’i değişici epitel (transisyonel) hücreli karsinomdur (ürotelial). 
Risk faktörleri: Petrokimya endüstrisinde çalışanlarda, sigara içenlerde benzidin ve beta naftilamin gibi anilin boyalarına maruz kalanlarda, fenasetin ve siklofosfamid gibi ilaçlarla riski artar. Schistosoma hematobium DEHK  ve mesane yassı epitel hücreli karsinomu ile ilişkilidir. 

50y↑, M>F, beyazlarda sıktır. Gross veya mikroskobik hematüri, enfeksiyon bulguları verir. Yüksek dereceli tümörlerde dizüri sıktır. Mesane duvarı tutulumu ile ilişkili olabilir. En sık mesane yan duvar yada mesane tabanı arka duvarda yerleşir. Ekzofitik ve/veya endofitik olabilir. Papiller veya nodüler olabilir. Stromal invasyonda iki basamak vardır. 1. Lamina propria invazyonu 2. Kas tabakası invasyonu. Tedavi ve prognoz açısından kas tabakası invasyonu çok önemlidir. Tümör üreter, mesane boynu ve vezika seminalise lokal olarak yayılabilir. Tümör çevresinde karsinoma in situ (CIS) alanları görülebilir. Kötü prognoz bulgusudur.
Hücrelerde sıralanma ve mitoz artışı, nekroz varlığı, pleomorfizm, papiller yapının kaybı ile derece yükselir. En önemli prognoz faktörleri invazyon derinliği ve eşlik eden karsinoma in situdur.
Pelvik lenf düğümü metastazı yapabilir. Uzak metastazlar en sık akciğer, karaciğer, kemik ve SSS’e olur. 

Tedavi grade, evre, düz yada papiller olup olmaması ile ilişkilidir. Küçük, lokalize tümörler TUR ile tedavi edilip hasta ömür boyu sistoskopi ve üriner sitoloji ile izlenir. Multifokal olanlarda, postoperatif topikal kemoterapi, rekürrensi azaltabilir. Topikal BCG uygulaması immün sistemi güçlendirerek aynı amaçla kullanılır. 
Radikal sistektomi endikasyonları:
•    Muskularis propria invazyonu
•    Karsinoma in situ (CIS) yada BCG’ ye yanıt vermeyen yüksek dereceli papiller kanser
•    Prostatik üretra ve duktuslara uzanarak, BCG menzilinden çıkan CIS
Yayılmış olgularda kemoterapi uygulanır.
        
Adenokarsinom
Mesane maliğn tümörlerinin %2’sini oluşturur.. Trigonda kronik inflamasyon sonucu, ekstrofi, divertikül veya mesane kubbesinde ürakal kalıntılardan gelişebilir. Evre (invazyon derinliği) en önemli prognoz  faktörüdür. Prognozu kötüdür. Nadir görülen varyantları taşlı yüzük hücreli karsinom (kötü prognoz) ve mikst adenokarsinomdur.

Yassı Epitel Hücreli (Skuamöz) Karsinom 
Malign mesane tümörlerinin %3-7’sini oluşturur. Kronik sistitte gelişen skuamöz metaplazi zemininden çıkabilir. Ekstrofi, mesane taşı, kronik kateter uygulaması, uzun süreli siklofosfamid kullanımı ve defonksiyonalize mesane ile ilişkili olabilir. Schistosomiasis  de etken olabilir. Tanı anında çoğu kasa invazedir. Prognozu kötüdür.

Mezenşimal Tümörler
En sık görülen beniğn mezenşimal tümörü, leiomyomdur. Sarkomlar nadirdir. 10-15 cm çapında büyük tümörlerdir. Erişkinde en sık leiomyosarkom; çocukta embriyonal rabdomyosarkom (bortroid sarkom) görülür.

Üreter kanseri: En az görülen ve en kötü prognozlu toplayıcı sistem tümörüdür. Üreterin serozası olmadığından tümör çabuk yayılır ve 5 yıllık sağkalım %10’dan azdır.