NEOPLAZİ - ÖZET NOT

Beniğn yada maliğn her tümör iki ana komponentten oluşur.
1- Parankim: Çoğalan tümöral hücreler
2- Stroma: Bağ dokusu ve kan damarlarından oluşan destek doku

Belirgin kollajenöz stroma oluşumu dezmoplazi, yoğun stroma içeren tümörler skiröz olarak isimlendirilir. Karsinomlar sarkomlara kıyasla daha dezmoplazik, yani daha skiröz tümörlerdir. Örneğin: İnvaziv duktal meme karsinomu

İsimlendirme

Beniğn Tümörler:

Genellikle köken aldıkları hücre tipinin sonuna –oma eki alarak isimlendirilirler.

Yumuşak doku (mezenşimal) tümörlerinden fibroma, kondroma, osteoma gibi...

Epitelyal beniğn tümörler ise hücre tipi ve oluşturdukları yapıya göre isimlendirilir.
• Adenom : Glandüler yapılar oluşturan veya gland kökenli beniğn tümör.
• Papillom : Mikroskobik veya makroskobik parmaksı çıkıntılar yapan epitelyal beniğn tümör. 
• Kistadenom – papiller kistadenom : Özellikle over ve apendikste epitel hücreleri ile döşeli, bazen lümene papiller çıkıntılar oluşturabilen kist oluşumu ile karakterli beniğn tümörler.
• Polip : Mide ve kolon gibi boşluklu organ-larda, mukozadan kabarık saplı veya sapsız (sesil) beniğn tümörler.

Maliğn tümörler (kanser):

• Mezenşimal kökenli maliğn tümörler, köken aldığı hücre tipinin sonuna sarkom eki alarak isimlendirilir. Liposarkom, Fibrosarkom, Kondrosarkom, Leiomyo-sarkom, Rabdomyosarkom vb.

• Epitelial kökenli maliğn tümörler ise köken aldığı hücre tipinin sonuna karsinom eki alırlar. Adenokarsinom, Skuamöz hücreli (yassı epitel hücreli) karsinom, transisyonel hücreli (değişici epitel hücreli) karsinom vb.

Beniğn gibi isimlendiren maliğn tümörler:

Seminoma, hepatoma, lenfoma, mezotelioma, kordoma, melanoma, hipernefroma (renal hücreli karsinom)

Mikst tümörler: Tek bir hücreden köken aldığı halde hem epitelial hemde mezenşimal diferansiasyon gösteren tümörlerdir. 
- Pleomorfik adenom
- Fibroadenom
- Wilms tümörü
- Sinovial sarkom
- Maliğn mezotelioma
- Uterusun mikst müllerien (mezodermal) tümörleri (karsinosarkom)
-Memenin filloides tümörü

Teratom : Üç germ yaprağından köken alan germ hücre tümörüdür.

Koristom : (Heterotopi) Normal bir doku örneğinin olması gerekenden farklı bir yerde bulunmasıdır. Mide mukozasında pankreas dokusu veya böbrek parankiminde adrenal dokusunun varlığı, Mekel divertikülünde mide mukozasının varlığı gibi..

Hamartom : Normalde belirli bir dokuyu oluşturan matür hücrelerin, gelişim defekti sonucu, aynı yerde düzensiz ve disorganize kitle oluşturmalarıdır. Klinikte kitle oluşturarak tümörle karışabilir. Mikroskobik olarak ayırımı kolaydır. Akciğerde en sık görülen beniğn lezyon hamartomdur.

NEOPLAZİ - ÖZET NOT

Beniğn yada maliğn her tümör iki ana komponentten oluşur.
1- Parankim: Çoğalan tümöral hücreler
2- Stroma: Bağ dokusu ve kan damarlarından oluşan destek doku

Belirgin kollajenöz stroma oluşumu dezmoplazi, yoğun stroma içeren tümörler skiröz olarak isimlendirilir. Karsinomlar sarkomlara kıyasla daha dezmoplazik, yani daha skiröz tümörlerdir. Örneğin: İnvaziv duktal meme karsinomu

İsimlendirme

Beniğn Tümörler:

Genellikle köken aldıkları hücre tipinin sonuna –oma eki alarak isimlendirilirler.

Yumuşak doku (mezenşimal) tümörlerinden fibroma, kondroma, osteoma gibi...

Epitelyal beniğn tümörler ise hücre tipi ve oluşturdukları yapıya göre isimlendirilir.
• Adenom : Glandüler yapılar oluşturan veya gland kökenli beniğn tümör.
• Papillom : Mikroskobik veya makroskobik parmaksı çıkıntılar yapan epitelyal beniğn tümör. 
• Kistadenom – papiller kistadenom : Özellikle over ve apendikste epitel hücreleri ile döşeli, bazen lümene papiller çıkıntılar oluşturabilen kist oluşumu ile karakterli beniğn tümörler.
• Polip : Mide ve kolon gibi boşluklu organ-larda, mukozadan kabarık saplı veya sapsız (sesil) beniğn tümörler.

Maliğn tümörler (kanser):

• Mezenşimal kökenli maliğn tümörler, köken aldığı hücre tipinin sonuna sarkom eki alarak isimlendirilir. Liposarkom, Fibrosarkom, Kondrosarkom, Leiomyo-sarkom, Rabdomyosarkom vb.

• Epitelial kökenli maliğn tümörler ise köken aldığı hücre tipinin sonuna karsinom eki alırlar. Adenokarsinom, Skuamöz hücreli (yassı epitel hücreli) karsinom, transisyonel hücreli (değişici epitel hücreli) karsinom vb.

Beniğn gibi isimlendiren maliğn tümörler:

Seminoma, hepatoma, lenfoma, mezotelioma, kordoma, melanoma, hipernefroma (renal hücreli karsinom)

Mikst tümörler: Tek bir hücreden köken aldığı halde hem epitelial hemde mezenşimal diferansiasyon gösteren tümörlerdir. 
- Pleomorfik adenom
- Fibroadenom
- Wilms tümörü
- Sinovial sarkom
- Maliğn mezotelioma
- Uterusun mikst müllerien (mezodermal) tümörleri (karsinosarkom)
-Memenin filloides tümörü

Teratom : Üç germ yaprağından köken alan germ hücre tümörüdür.

Koristom : (Heterotopi) Normal bir doku örneğinin olması gerekenden farklı bir yerde bulunmasıdır. Mide mukozasında pankreas dokusu veya böbrek parankiminde adrenal dokusunun varlığı, Mekel divertikülünde mide mukozasının varlığı gibi..

Hamartom : Normalde belirli bir dokuyu oluşturan matür hücrelerin, gelişim defekti sonucu, aynı yerde düzensiz ve disorganize kitle oluşturmalarıdır. Klinikte kitle oluşturarak tümörle karışabilir. Mikroskobik olarak ayırımı kolaydır. Akciğerde en sık görülen beniğn lezyon hamartomdur.

Beniğn – Maliğn Tümör Ayırımı

Beniğn – Maliğn Tümör Ayırımı

Diferansiasyon ve anaplazi, büyüme hızı, lokal invazyon ve metastaz ayırımda kullanılan kriterlerdir. En kesin maliğnite göstergesi metastazdır.

• Diferansiasyon : Tümörün köken aldığı hücreleri taklit edebilme yeteneğidir. İyi diferansiye tümörler düşük dereceli (grade’li), köken aldığı hücrenin özelliklerini taşıyan tümörlerdir ve mikroskobik incelemede kolay tanınırlar. Endokrin kökenli iyi diferansiye tümörler, hücrenin fonksiyonunuda taklit ederek hormon üretebilirler. Tümörün diferansiasyonu azaldıkça (az diferansiye, indiferansiye tümör) derecesi artar, prognozu bozulur ve tanısı zorlaşır.

• Anaplazi : Diferansiasyonun tamamen kaybıdır. Özellikleri: 
- Pleomorfizm: Hücre ve hücre nüvesinde, boyut, şekil ve boyanma farklılığı
- Anormal nükleer görünüm: DNA içeriği artmış, hiperkromatik ve iri nüveler, belirgin nükleol varlığı
- Mitoz: Artmış tipik ve atipik (tripolar, quadripolar) mitozlar
- Polarite kaybı: Oryantasyon bozukluğu, polarite kaybı, anarşik, disorganize büyüme
- Diğerleri: Tümör dev hücreleri, tümör merkezinde iskemik nekroz

• Displazi: Bazal membranı aşmayan, intraepitelial gelişen, hücrelerde üniformite kaybı ve yapısal düzenlemede bozulma…Displastik değişiklikler belirgin olup, epitelin tüm kalınlığını içine alıyorsa: karsinoma in situ.. Hafif ve orta dereceli displazilerde, etken ortadan kaldırılırsa, epitel çoğu kez normale döner.

• Büyüme Hızı: Maliğn tümörler beniğn tümörlere göre daha hızlı büyümekle birlikte istisnalar olabilir. Örneğin hamilelikte östrojen artışına bağlı olarak leiomyom hızla büyüyebilir.

• Lokal İnvazyon: Metastazdan sonra malğnite tanısında ikinci önemli kriterdir. Beniğn tümörlerin çoğu kapsüllü olup çevre dokudan kolay ayrılırlar. (Kapiller hemanjiom ve pleomorfik adenom, beniğn oldukları halde halde invazivyon yapabilirler.) Maliğn tümörlerde ise çevre dokuya invazyon belirgindir ve operasyonda bir miktar normal çevre doku ile birlikte çıkarılmalıdır (radikal cerrahi).

• Metastaz : En kesin maliğnite kriteri olup primer tümörle devamlılığı olmayan tümör implantlarıdır. (Glial tümörler ve bazal hücreli karsinom maliğn olduğu halde uzak metastazları çok nadirdir.) Metastaz üç şekilde gerçekleşebilir.

Beniğn-Maliğn Tümör Ayırımı

Özellikleri Beniğn Maliğn
Diferansiasyon/anaplazi İyi diferansiye, köken aldığı dokuya benzer Diferansiasyon kaybı; anaplazi, yapısal atipi
Büyüme hızı Genellikle yavaş, büyüme durabilir, hatta gerileyebilir; mitotik figürler nadir ve tipik Yavaş yada hızlı olabilir; mitotik figürler sık ve atipik
Lokal invazyon Genellikle belirgin sınırlı; invazyon yok Lokal invaziv, çevre dokuları infiltre eder; bazen sınırlı görülür
Metastaz Yok Genellikle var; primer ne kadar büyük ve az diferansiye ise, metastaz o kadar sıktır

Epidemiyoloji

 

Epidemiyoloji

Kanser Sıklığı
Organ tümörleri içerisinde, erkekde en sık görülen tümörler prostat, akciğer ve kolorektal karsinomlardır. Kadında meme, akciğer, kolon ve rektum karsinomları sıktır. Akciğer karsinomu, her iki cinste, en sık ölüme yol açan tümördür.

Coğrafi ve Çevresel Faktörler
Japonya’da mide karsinomu; ABD ve Belçika’ da akciğer karsinomu sıktır. Yeni Zelanda’ da maliğn melanom; İzlanda’ya göre 6 kat fazladır. 
Kişisel alışkanlıklar, çalışma ortamında maruz kalınan etkenler, besin maddeleri gibi pek çok çevresel etken kansere yol açabilir. Obesite risk faktörüdür.

Alkol : Orofarinks, larinks, özefagus, karaciğer kanserleri

Sigara : Ağız, farinks, özefagus, mide, pankreas, mesane, böbrek, serviks ve en önemlisi akciğer kanserleri

Alkol ve Sigara : Üst solunum – sindirim sistemi kanserleri riskini, birlikte kullanılınca, tek başına etkilerinden daha fazla arttırırlar.

Çalışma Ortamındaki Karsinojenler

Etken Kanser tipi Kullanım alanı
Arsenik Akciğer, cilt, hemanjiosarkom Metal eritme ürünü, elektrikli aletler, ilaçlar, herbisid ve fungusidler
Asbest Akciğer, mezotelioma, GİS (özefagus, mide, kalın barsak) Ateşe dayanıklı kumaşlar, döşeme ve duvar kağıtları, eskiden gemi yapımı
Benzen Lösemi, Hodgkin lenfoma Lamba yağları, baskı, boya, kuru temizleme, yapıştırıcı, deterjanlar
Berilyum Akciğer Yakıt ve uzay araçları, nükleer reaktörler
Kadmiyum Prostat Sarı pigment, fosfor, piller, metal kaplama
Krom Akciğer Metaller, boyalar, pigment ve koruyucular
Etilen oksid Lösemi Meyve ve kuruyemişlerin olgunlaştırılması, roketin fırlatılması, kimyasal sentez, gıda ve tekstilde ilaçlama, sterilizanlar
Nikel Burun, akciğer Nikel kaplama, seramik ve pil ürünleri
Radon Akciğer Uranyum içeren minerallerin çürümesi, madenler
Vinil klorid Anjiosarkom, karaciğer Dondurucu, plastikler için yapıştırıcı; eskiden aerosollerde bulunurdu,

Yaş
Kanserlerin çoğu 55 yaş üzerinde görülür. 60-79 yaş arasında, kansere bağlı ölümlerde pik oluşur. 15 yaş altı çocuklarda kanserden ölüm oranı %10 olup, ABD’de kazalardan sonra ikinci ölüm nedenidir. Akut lösemi ve SSS tümörleri, bu ölümlerin %60’ını oluşturur.

OD herediter kanser sendromları

• Familyal retinoblastom: Genellikle bilateral, osteojenik sarkom gibi ikincil tümörler
• Familyal adenomatöz polipozis koli: Sayısız polipöz adenomlar, profilaktik kolektomi yapılmazsa 50 yaş civarında %100 kanser gelişimi

• MEN tip I: Pituiter, paratiroid, pankreas ada hücreleri adenomları
• MEN tip II: Tiroid meduller karsinomu, feokromasitoma, paratiroid tümörleri
• MEN tip III: Tiroid meduller karsinomu, feokromasitoma, ganglionöromlar
• Nörofibromatozis tip I (von Recklinghausen hastalığı) : Multiple nöral tümörler (beyin ve optik sinir gliomları, feokromasitoma, nörofibrom, schwannom, menenjiom), café au lait lekeleri , pigmentli iris hamartomu (Lisch nodülleri), kemik defektleri ve maliğn periferik sinir kılıfı tümörü (MPSKT) riski
• Nörofibromatozis tip II: Bilateral akustik sinir tümörleri (schwannom, menenjiom) cilt tümörleri, café au lait lekeleri.. Lisch nodülleri görülmez. MPSKT riski var.
• Von Hippel-Lindau sendromu: Retina, serebellum, beyin sapı hemanjiomları, organ kistleri ve renal hücreli karsinom riski
• Wilms tümörü : Konjenital malformasyon ve böbrekte Wilms tümörü
• Li Fraumeni Sendromu: Meme, kolon kanserleri, sarkomlar gibi çok sayıda tümörler
• Herediter nonpolipoid kolon kanser (HNPCC): DNA tamir defekti…En sık görülen kanser predispozisyon sendromudur. Kolon, ince barsak, endometrium ve over tümörleri görülebilir.

OR herediter preneoplazik durumlar

OR herediter preneoplazik durumlar

• Kseroderma pigmentozum: Ciltte bazal hücreli ve skuamöz hücreli karsinom, melanom
• Bloom sendromu: Akut lösemi ve değişik karsinomlar
• Fankoni anemisi: Akut lösemi, skuamöz hücreli karsinom ve karaciğer kanser
• Ataksi-telenjiektazi: Akut lösemi, lenfoma, meme kanseri

X’e bağlı immün yetmezlikler

• X’e bağlı agamaglobulinemi: Lenfoma ve lösemi
• Wiskott-Aldrich sendromu: Akut lösemi, lenfoma
• X’e bağlı lenfoproliferatif sendrom: EBV’e anormal yanıt ve buna bağlı B hücreli immünoblastik lenfoma

Edinsel preneoplastik durumlar:

Rejeneratif, hiperplazik, metaplazik ve displazik durumlar tümöre yatkınlık oluşturursa da tümör riski oldukça düşüktür. Kronik atrofik gastrit, ciltte solar keratoz, ülseratif kolit, oral kavite – vulva – vajen ve penisde lökoplaki ve eritroplaki, villöz adenom, endometrial hiperplazi, skuamöz metaplazi, siroz gibi durumlar örnek verilebilir.
Ülseratif kolit, Crohn hastalığı, Helikobakter pylori gastriti, viral hepatit ve kronik pankratit gibi kronik inflamatuar olaylarda kanser riski artar. Bunun nedeni tam olarak bilinmese de, sitokinlerin trasforme hücrelerin çoğalmasını uyardığı düşünülmektedir. İnflamasyonda oluşan serbest radikaller mutajenik olabilir. Kolon kanseri gibi bazı tümörlerde COX-2 artışı belirlenmiş olup tedavide COX-2 inhibitörlerinin rolü araştırılmaktadır.

Kalıtsal Kanser Predispozisyonu

Otozomal dominant

Gen Predispozisyon
RB Retinoblastom
p53 Li-fraumeni sendromu
p16INK4A Melanom
APC FAP/kolon kanser
NF1, NF2 Nörofibromatozis 1 ve 2
BRCA1, BRCA2 Meme ve over tümörleri
MEN1, RET MEN 1 ve 2
MSH2, MLH1, MSH6 Herediter nonpolipozis kolon kanser
PATCH Nevoid bazal hücreli karsinom
Otozomal Resesif  
Kseroderma pigmentozum  
Ataksi telenjiektazi  
Bloom sendromu  
Fankoni anemisi  

Kanserin Oluşumu

 

Kanserin Oluşumu

Dört grup normal düzenleyici gende oluşan mutasyon kanser gelişiminde önemlidir: Çoğalmaya yol açan protoonkogenler; çoğalmayı durduran tümör süpresör genler; apoptoz genleri ve DNA tamir genleri…

Protoonkogen mutasyonu (onkogen) ve ilişkili olduğu tümörler

Kategori

Protoonkogen

Aktivasyon şekli

Tümör

Büyüme faktörleri

     

PDGF

SIS

Overekspresyon

Astrositom
Osteosarkom

FGF

HST-1

Overekspresyon

Mide, mesane, meme karsinomları, melanom

 

INT-1

Amplifikasyon

 

TGF-alfa

TGF-alfa

Overekspresyon

Astrositom,hepatoselüler karsinom

HGF

HGF

Overekspresyon

Tiroid karsinomu

Büyüme faktör reseptörleri

     

EGF-resptör ailesi

ERB-B1
ERB-B2 (HER/2 neu)

Overekspresyon
Amplifikasyon

Akciğerde skuamöz karsinom, gliom
Meme, over karsinomu

CSF-1 reseptörü

FMS

Nokta mutasyonu

Lösemi

Nörotropik faktör reseptörü

RET

Nokta mutasyonu

MEN 2AveB, ailesel medüller tiroid karsinomu

PDGF reseptörü

PDGF-R

overekspresyon

Gliomlar

Kök hücre faktör reseptörü

KIT

Nokta mutasyonu

Gastrointestinal stromal tümörler ve diğer yumuşak doku tümörleri

Sinyal taşıyıcı proteinler

     

GTP-bağlama

K-RAS
H-RAS
N-RAS

Nokta mutasyonu
Nokta mutasyonu
Nokta mutasyonu

Kolon, akciğer, pankreas tümörleri
Mesane ve böbrek tm
Melanom, hematolojik tümörler

Nonreseptör tirozin kinaz

ABL

Translokasyon

KML, ALL

RAS sinyal iletimi

BRAF

Nokta mutasyonu

Melanom

WNT sinyal iletimi

Beta-katenin

Nokta mutasyonu Overekspresyon

Hepatoblastom, hepatoselüler karsinom

Nükleer düzenleyici proteinler

     

Transkripsiyon aktivatörleri

C-MYC
N-MYC
L-MYC

Translokasyon
Amplifikasyon
Amplifikasyon

Burkitt lenfoma
Nöroblastom, akciğer küçük hücreli karsinomu
Akciğer küçük hücreli karsinomu

Hücre siklus düzenleyicileri

     

Siklinler

CYCLIN D

CYCLIN E

Translokasyon
Amplifikasyon
Overekspresyon

Mantle zon lenfoma
Meme ve özefagus tm
Meme kanseri

Sikline bağlı kinazlar

CDK4

Amplifikasyon yada nokta mutasyonu

Glioblastom, melanom, sarkom

Kromozomal translokasyonlar, onkogenleri aktive ederler. Lösemi ve lenfomaların gelişimindeki temel mekanizma budur.

Onkogen Translokasyonu

Onkogen Translokasyonu

Maliğnite Translokasyon Etkilenen genler
Kronik myeloid lösemi (9;22) Abl(9), bcr (22)
AML ve ALL (4;11) AF4 (4), MLL (11)
Burkitt lenfoma (8;14) c-myc (8), IgH (14)
Mantle hücreli lenfoma -11,14 Cyclin D (11), IgH (14)
Foliküler lenfoma (14;18) IgH (14), bcl-2 (18)
T hücreli ALL (8;14) c-myc (8), TCR-alfa (14)
Ewing sarkom (11;22) FI-1 (11), EWS (22)


Onkogenler ve Tedavi

• ERB-B2 (HER2 neu) mutasyonu, yalnızca tümör hücrelerinde olduğundan, buna yönelik antikorlar (transtuzumab) tedavide kullanılmaktadır. Buna hedeflenmiş tedavi denir.

• Diğer başarılı bir tedavi yöntemi ise, gastrointestinal stromal tümörlerde, c-KIT’in, reseptör tirozin kinaz aktivitesinin, imatinib ile bloke edilmesidir.

• KML ve bazı ALL olgularında, tirozin kinaz aktivitesi içeren protoonkogen c-ABL, 9. kromozomdaki normal yerinden koparak 22. kromozoma geçer ve BCR geni ile birleşir. Bu füzyon ile tirozin kinaz aktivitesi artar. İmatinib mezilat, BCR-ABL tirozin kinazı hedefleyerek tedavi sağlar. Toksisitesi düşüktür.

Tümör süpresör genler ve ilişkili oldukları tümörler

Subselüler lokalizasyon Gen Fonksiyon Somatik mutasyonlu tümörler Kalıtsal mutasyonlu tümörler
Hücre yüzeyi TGF-beta reseptörü

E-cadherin

Büyüme inhibisyonu

Adezyon

Kolon karsinomu

Mide karsinomu

Bilinmiyor

Ailesel mide ca.

Plazma membran iç yüzeyi NF-1 RAS sinyali ve p21 inhibisyonu Nöroblastom Nörofibromatozis 1 ve sarkomlar
Hücre iskeleti NF-2 İskelet stabilitesi Schwannom ve menenjiomlar Nörofibromatozis 2, akustik schwannom ve menenjiomlar
Sitozol APC/beta katenin Sinyal iletimi inhibisyonu Mide, kolon, pankreas ca. FAP/kolon ca.
PTEN PI-3 kinaz sinyal iletimi Endometrium ve prostat ca Bilinmiyor
SMAD2 ve SMAD4 TGF-beta sinyal iletimi Kolon, pankreas tm Bilinmiyor
Nüve RB Hücre siklus düzenleyicisi Retinoblastom, osteosarkom, meme, akciğer, kolon ca Retinoblastom, osteosarkom
P53 Hücre siklus arresti ve apoptoz Çoğu tümörler Li-Fraumeni sendromu, multiple karsinom ve sarkomlar
WT-1 Nükleer transkripsiyon Wilms tümörü Wilms tümörü
P16 (INK4a) Siklin bağımlı kinaz inhibisyonu Pankreas, meme, özefagus karsinomları Maliğn melanom
BRCA-1 ve BRCA-2 DNA tamiri Bilinmiyor Kadın meme ve over karsinomu; erkek meme karsinomu
KLF6 Transkripsiyon faktörü Prostat Bilinmiyor

Apoptoz Genleri

Apoptoz Genleri

• BCL-2 mutasyonu ile foliküler lenfoma gelişir. Foliküler lenfomaların %80’inde t(14;18) translokasyonu ile, 18. kromozomda yerleşen BCL-2, 14. kromozomdaki immünglobülin ağır zincir bölgesine geçer ve overeksprese olur. Apoptoz engellenir. B lenfositleri birikir ve yavaş çoğalan foliküler lenfomalar oluşur.

• MYC mutasyonu hücre çoğalmasını arttırarak, BCL-2 hücre ölümünü azaltarak tümör gelişiminde işbirliği yapabilirler.

• P53 mutasyonu varsa, BAX geni uyarılamaz ve apoptoz engellenir. Tümör riski artar. ¬

DNA tamir defektleri

• Herediter Nonpolipozis kanser sendromu: Çekum ve proksimal kolonda yerleşen tümörler ile karakterli, OD geçen bir kanser sendromudur. DNA eşleşme hataları oluşur. Örneğin, A ve T yerine, G ile T birleşir. Yanlış eşleşme tamir genlerinde defekt vardır. Protoonkogen ve tümör süpresör genlerde hatalı çiftlerin birikimi ile tümör riski artar. Endometrium ve over kanseride görülebilir.

• Kseroderma pigmentozum: Güneş ışınlerındaki UV etkisi ile cilt tümörleri gelişir. Primidin rezidülerinde çapraz bağlanma sonucunda DNA replikasyonu bozulur. Nükleotid eksizyon tamirinde defekt olduğu için DNA hasarı giderilemez.

• Diğerleri: Ataksi telenjiektazi ve Bloom sendromunda ionize radyasyona; Fankoni anemisinde ise DNA’yı çapraz bağlayan etkenlere karşı aşırı duyarlılık vardır. Ataksi telenjiektazi’de Purkinje hücrelerinin ilerleyici kaybı ile serebellar ataksi, defektif lenfosit proliferasyon ve matürasyonu ile immün yetmezlik, lenfoid maliğniteler, ionize radyasyona akut duyarlılık gelişir. ATM gen mutasyonu vardır. ATM, DNA hasarı oluştuğunda p53’ü uyarır. ATM eksikse, bu oluşmaz ve DNA tamiri ya da apoptoz başlatılamaz.

• BRCA-1 ve BRCA-2 genleri: BRCA-1 gen mutasyonu ile meme, over kanserleri yanı sıra prostat ve kolon kanseri riskinde hafif artış olur. BRCA-2 gen mutasyonu ise over ve erkek meme kanseri yanı sıra, melanom ve pankratik tümör riskini arttırır. Ailesel meme karsinomlarının çoğunda, bu genlerin mutasyonu belirlenirse de, diğer genlerden farklı olarak, sporadik olgularda etkileri gösterilememiştir.


Tümörde Anjiogenez

Tümörler beslenebilmek ve metastaz yapabilmek için damar oluşumunu uyarır (anjiogenez). Anjiogenez olmadan, 1-2 mm’den fazla büyüyemezler. İki önemli anjiogenik faktör; VEGF ve bFGF’ dir.

METASTAZ

METASTAZ

Tümörün Yayılımı

Tümör büyümesi ve yayılımı dört aşamada gerçekleşir.
1-Transformasyon
2-Transforme hücrelerin çoğalması
3-Lokal invazyon
4-Metastaz

Çoğalan tümör hücreleri, bir taraftan yeni mutasyonlar geçirerek farklı subklonlar oluştururlar. Metastatik özellikler içeren subklon ne kadar erken gelişirse metastaz o kadar erken olur. Metastazın gelişmesinde bazı faktörlerin rolü vardır. Önce tümör hücreleri epitelial E-Cadherin gibi tutunma moleküllerini azaltarak ana kitleden koparlar. Daha sonra integrin reseptörleri ile laminin ve fibronektine tutunarak bağ dokusuna geçerler. Tümör hücreleri ve stroma hücrelerinden salgılanan proteazlar ile bazal membran ve bağ dokusu sindirilerek hücrelerin yolu açılır. Bunlar serin, sistein ve matriks metalloproteinaz (MMP)grubu proteazlardır. Sistein grubu proteazlardan katepsin D yüksekliğinin meme karsinomunda kötü prognoz bulgusu olduğu ileri sürülmektedir.
Damar endotelini aşarak dolaşıma giren tümör hücrelerine karşı ilk savaşan doğal öldürücü (NK) hücrelerdir. Trombositler ise tümör hücrelerinin yüzeyini örterek NK hücrelerinden korurlar Daha sonra T lenfositleri de devreye girerek tümöre karşı savaşır. Özellikle virüs etkisi ile oluşan tümörlerde sitotoksik T lenfositleri ön plandadır. Yerleşeceği bölgeye gelince endotel hücresine tutunan tümör hücreleri dışarı çıkarak integrin reseptörleri ve proteazların yardımı ile yerleşerek çoğalmaya devam eder. Tümör hücrelerindeki adezyon moleküllerinden CD44 (normalde T lenfositlerinde bulunur), tümör hücrelerinin ekstravazasyon ve yerleşmesinde rol oynar. 
Hangi tümörün nereye metastaz yapacağı önceden kesin olarak belirlenemese de prostat karsinomu ön planda vertebraya; akciğer karsinomu adrenal gland, kemik ve beyine; nöroblastom karaciğer ve kemiğe metastaz yapar. Tümör hücreleri, hedef organ endoteline tutunabilen adezyon molekülleri içerebilir. Hedef organ, tümör hücreleri için kemotaktik olan, insülin benzeri büyüme faktörü I ve II üretebilir. Antiproteaz içeren çizgili kas dokusuna tümör hücrelerinin yerleşmesi zordur . Bu nedenle çizgili kasa metastaz nadirdir. Avasküler olan kornea ve kıkırdak gibi dokulara uzak metastaz oluşmaz.

Karsinojenik Ajanlar

Kimyasal karsinojenler
İnisiasyon ve promosyon olmak üzere iki basamakta etki ederler. İnisiasyonda mutasyon oluşur. Promotörlerin etkisi ile mutant hücrenin çoğalması sağlanır ve böylece transformasyon gerçekleşir. Promotörler tek başına mutajenik değildir. Önce inisiatörlerin mutasyon oluşturması gerekir. Kimyasal karsinojenler en sık RAS mutasyonuna yol açar. DNA tamir defektlerinde inisiasyon daha kolaydır ve oluşan mutasyon tamir edilemez.

İnisiatör ajanlar:

- Direkt etkililer : Beta propiolakton, Dimetil sülfat, Diepoksibütan, asetilleyici ve alkile edici antikanser ilaçlar. Kanser tedavisi sırasında lösemi, lenfoma ve diğer maliğniteler gelişebilir.

- İndirekt etkililer : p450 enzim sisteminde aktive edilirler. Metabolitleri karsinojeniktir. Fenobarbital p450 enzim sistemini indükleyerek indirekt etkili karsinojenlerin etkisini arttırır. Alkolde aynı şekilde etki edebildiğinden alkol ve sigaranın birlikte kullanılması riski tek başlarına olduklarından çok daha fazla arttırır.

• Polisiklik-heterosiklik aromatik hidrokarbonlar : Benzopiren gibi ürünler sigara dumanı, tütsülenmiş veya ateşe yakın pişirilmiş ızgara etlerde bulunurlar. Cilt, akciğer ve mesane kanseri ile sarkomlara yol açabilirler.
• Aromatik amin, amid, Azo boyaları:  naftilamin , benzidin gibi ürünler karaciğerde metabolize olduğundan karaciğer ve mesane kanseri ile ilişkilidir. 
• Doğal yolla oluşanlar: Aflatoksin B1, griseofulvin, safrol, sikazin vb. Aflatoksin Aspergillus flavus ‘un ürünü olup uygun koşullarda depolanmayan mısır, pirinç ve fındık gibi ürünlerde bulunur. Hepatoselüler karsinoma yol açar. HBV ile birlikte olduğunda, özellikle Çin gibi ülkelerde, risk çok artar.
• Nitrozamin ve amidler: Gıdalara koruyucu madde olarak katılan nitritler gastrointestinal sistemde dönüşüme uğrayarak özefagus ve mide kanserine yol açabilir.
• Aflatoksin, asbest, vinil klorid gibi meslek ortamında maruz kalınan kimyasal etkenlerde indirekt etkili karsinojenlerdir.

Promosyon : Forbol esterleri (TPA), hormonlar, fenoller, ilaçlar
Protein kinaz C aktivasyonu ile hücre çoğalmasını arttırırlar. İnisiasyon sonrası mutasyona uğrayan hücre çoğaldıkça maliğnite riski artar. Hormonlardan östrojen endometrial hiperplazi oluşturarak hücre çoğalmasını arttırır. DES kullanımı, benzer şekilde tümöre yol açabilir. Alkol ve safra tuzlarınında promotör etkisi olduğu ileri sürülmüştür.

Radyasyon karsinojenezi

• Ultraviole :UVB ışınları primidin dimerleri oluşturarak DNA mutasyonuna yol açar. Skuamöz (yassı epitel) hücreli ve bazal hücreli karsinom ile maliğn melanom riskini arttırır. İmmün yetmezlik varsa risk daha çok artar. 
• Kseroderma pigmentozum, aşırı fotosensitivite, güneşe maruz kalan ciltte 2000 kat tümör riski artışı ve bazen nörolojik anomalilerle karakterli, OR geçişli bir DNA tamir defektidir.
• İonize radyasyon : En sık lösemi (KLL hariç) ve tiroid karsinomu (papiller) görülür. Daha az oranda meme, akciğer, tükrük bezi (mukoepidermoid karsinom) tümörleri oluşur. Cilt, gastrointestinal sistem ve kemik; radyasyona bağlı tümör gelişimine nispeten dirençlidir. Yine de, yeterli düzeyde radyasyona maruz kalan her hücre, kanser hücresine dönüşebilir. Karsinojenik etkisi dışında, iyonize radyasyon, akut dönemde, hızla çoğalan hücrelerde hasar ve ölüm oluşturur. Kemik iliği hücreleri, germ hücreleri, GİS epitel hücreleri hızla zedelenir. Periferik sinir, olgun kemik ve nöronlar nispeten dirençlidir.

Enfeksiyöz Karsinojenler

DNA virüsleri:
• HPV: Tip 16,18,31,33,35,51  serviks ve anogenital skuamöz hücreli karsinom, bazen ağız ve larinks karsinomu, Tip 6,11 (düşük risk)  kondilom, Tip 1,2,4,7  skuamöz papillom (siğil). Maliğn tipleri direkt etkilidir. E6 proteini p53’e; E7 proteini Rb genine bağlanır ve inisiatör etki yapar. Sigara, mikrobial enfeksiyonlar, beslenme bozuklukları ve hormonal değişiklikler kofaaktör olarak rol oynar. İmmün yanıt da önemlidir.
• Epstein Barr virüsü : Burkitt lenfoma, B hücreli lenfomalar (öz. AİDS ve transplantasyon), bazı Hodgkin olguları, nazofaringeal karsinomlar (lenfoeepitelioma) ve immun yetmezlikte leiomyosarkom gelişimine yol açar. EBV, orofarinks ve CD21 molekülü aracılığı ile B lenfositlerini enfekte eder. Enfeksiyon latent olup lenfositi öldürmez ama immortalize edebilir. EBV, direkt karsinojenik değildir. Genetik ve çevresel faktörlerde etkilidir.
• HSV tip 8: Kaposi sarkomu, AIDS’li hastada effüzyon lenfoması (B hücreli) ve mulitiple myelomda suçlanmaktadır.
• Hepatit B virüsü: Hepatoselüler karsinom ile ilşkilidir. Uzak doğu ve Afrika’da endemiktir. Tayvan’ da HBV ile enfekte olanlarda tümör riski, olmayanlara göre 200 kat yüksektir. Tek başına direkt etkili değildir. Aflatoksin ile birlikte, direkt etki yapabilir. Virüsün HBx proteini, p53’ü etkileyerek hücre çoğalmasını arttırabilir.

RNA virüsleri
• HTLV-1 : CD4+T lenfositlerinin maliğn tümörü olan T hücreli lösemi/ lenfomayı oluşturur. Japonya ve Karayiplerde endemik; diğer bölgelerde sporadiktir. Cinsel ilişki, kan ürünleri ve emzirme ile enfekte T lenfositleri bulaşır. Enfekte olanların %3-5 kadarında, 40-60 yıl sonra tümör gelişir. Lösemi yanı sıra, tropikal spastik paraparezi denilen demyelinizan hastalık, uveit ve artrit gelişebilir.
• Hepatit C virüsü : Kronik karaciğer hasarı ve inflamasyonu izleyerek oluşan rejenerasyon, genetik instabilite ve tümör gelişimine yol açabilir.

Helikobakter Pylori
Kronik gastritli hastaların %90’ında H.pylori mevcuttur. Çoğunda klinik tablo oluşturmaz. %20-30 ülsere yol açar. Az olguda karsinom ve lenfoma oluşturabilir. CagA (sitotoksin ile ilişkili gen A) geni içeren grubu ile hastalık daha sıktır. Virulansla ilişkili VacA geni, apoptoza yol açar. 
• Kronik gastrit, multifokal atrofi ve düşük asit sekresyonu, intestinal metaplazi ve displazi üzerinden, intestinal tipte gastrik karsinoma yol açar. 
• H. Pylori, B hücrelerinin aktif proliferasyon göstererek t(11;18) translokasyonu gibi genetik anomaliler edindiği lenfoid infiltrasyonlara yol açar. Mukoza ile ilişkili lenfoid doku tümörleri olan MALT (marginal zon) lenfoma oluşur. H. Pylori tedavisi ile tümör gerileyebilir.

Klinik Bulgular

• Lokal ve hormonal etkiler: Hipofiz adenomu, beniğn olduğu halde, sağlam kalan hipofizide sıkıştırarak ağır endokrinopati yapabilir. Yada lümeni tıkayan bir tümör, barsakda obstrüksiyon oluşturabilir. Endokrin organ tümörlerinde, üretilen hormon artabilir. Tümörün oluşturduğu destrüktif büyüme ülserasyon, kanama ve sekonder enfeksiyonlar oluşturabilir.

• Kaşeksi: İlerleyici kilo kaybı, güçsüzlük, iştahsızlık ve anemi ile karakterlidir. En önemli etken tümör hücreleri ve makrofajlar tarafından üretilen TNF (kaşektin) dir. Ayrıca IL-1 ve INF-gama gibi sitokinler etkili olabilir.

Paraneoplastik sendromlar


• Paraneoplastik sendromlar: Tümörün lokal yada uzak yayılımı veya normalde o hücre tipi tarafından üretilemeyen hormon veya peptid benzeri maddelerin üretilmesi ile oluşan klinik tablolardır. En sık görülen endokrinopati Cushing sendromudur. En sık akciğer ve özellikle de küçük hücreli karsinom ile birlikte görülür. En sık görülen paraneoplastik sendrom ise hiperkalsemidir. Gri-siyah plaklar şeklinde hiperkeratotik lezyonlar ile karakterli Akantozis nigrikans, 40 yaş üzerinde görülürse, %50 maliğnite ile ilişkilidir. DİK, en sık akut promyelositik lösemi ve prostat karsinomu ile ilişkilidir.

Paraneoplastik Sendromlar:

Klinik sendrom

Kanser tipi

Mekanizma

Cushing’s sendromu

Akc.küçük hücreli ca.

Pankreatik ca

Neural tm.

ACTH veya benzer maddeler

Uygunsuz ADH salınımı

Akc. Küçük hücreli ca

İntrakranial neoplazmalar

ADH veya atrial natriüretik hormonlar

Hiperkalsemi

Akc. Yassı epitel hüc. ca

Meme ca

Renal ca

EriştinT.hüc.lösemi/lenfoma

Over ca

Parathormon ilişkili peptidler

TGF-a, TNFa, IL-1

Hipoglisemi

Fibrosarkom

Diğer mezenşimal tm.

Hepatosellüler ca

İnsülin veya benzer maddeler

Karsinoid send.

Bronşial adenom(karsinoid)

Pankreatik ca.

Gastrik ca.

Serotonin, bradikinin?

Histamin

Polisitemi

Renal ca

Serebellar hemanjiom

Hepatosellüler ca.

Eritropoetin

Sinir ve kas sendromları

Myastenya

Santral, periferal sinir sist. Boz.

Bronkojrnik ca, Timoma

Meme ca

İmmunolojik? Toksik?

Dermatolojik bozukluklar

Akantozis nigrikans

Dermatomyozit

Gastrik ca

Akc. ca

Uterin ca

Bronkojenik, meme ca

İmmunolojik ? EGF sekresyonu ?

Kemik, eklem, yumuşak doku değişiklikleri

Hipertrofik osteoratropati ve çomak parmak

Bronkojenik ca

Bilinmiyor

Vasküler-hematolojik değişiklikler

Venöz tromboz (tarusseau bulgusu)

Nonbakteriel trombotik

Endokardit

Anemi

Pankreas ca.

Bronkojenik ca.

Diğerleri

Yaygın kanserler

Timik tümörler

Tümör ürünleri (müsin)

Pıhtılaşmayı uyarır

Hiperkoagulabilite

Bilinmiyor

Diğerleri

Nefrotik sendrom

Melanom, Akc. Ve kolon ca

Tümör antijeni, immun kompleksler

• Evre : Kanserin yayılım düzeyidir. Primer lezyonun büyüklüğü, bölgesel lenf bezlerine yayılımı, uzak metastaz değerlendirilir. Metastaz yapan tümörlerde en önemli prognoz faktörü evredir.

• Derece (grade): Diferansiasyon düzeyi ve mitoz sayısının değerlendirilmesidir. GradeI-IV arası derecelendirme yapılır. Anaplazik tümörler grade IV’ dür. Evre kadar olmasa da, prognozda önemlidir.

Tümör belirleyicileri

Tümör belirleyicileri

Belirleyici (marker) Kanserin türü
Hormonlar  
HCG Trofoblastik tm, nonseminomatöz testiküler tümörler
Kalsitonin Trioid meduller karsinomu
Kateşolamin ve metabolitleri Feokromasitoma ve benzeri tümörler
Ektopik hormonlar Paraneoplastik sendromlar
Onkofetal antijenler  
Alfa - fetoprotein Karaciğer tümörleri, nonseminatöz testis germ hücreli tümörleri
Karsinoembriyojenik antijen Kolon, pankreas, akciğer, mide, meme ca.
İzoenzimler  
Prostatik asid fosfataz Prostat karsinomu
Nöronspesifik enolaz Akciğer küçük hücreli karsinomu, nöroblastom
Spesifik proteinler  
İmmunglobulinler Multiple myelom ve diğer gamapatiler
PSA Prostat karsinomu
Musinler ve diğer glikoproteinler  
CA-125 Over karsinomu
CA-19-9 Kolon ve pankreas karsinomu
CA-15-3 Meme karsinomu
Yeni moleküler belirleyiciler  
Gaita ve serumda p53, APC, RAS mutasyonları Kolon kanseri
Gaita ve serumda p53 ve RAS mutasyonları Pankreas karsinomu
Balgam ve serumda p53 ve RAS mutasyonları Akciğer kanseri
İdrarda p53 mutasyonu Mesane kanseri

Yorum ekle


Güvenlik kodu
Yenile